A doença de Chagas afeta aproximadamente 8 a 10 milhões de pessoas em todo o mundo sendo o benznidazol, o único fármaco disponível para o tratamento. Por outro lado, as ciclodextrinas têm se mostrado como grande aliada para melhorar a solubilidade de fármacos pouco solúveis, tendo sido utilizadas, inclusive, para o benznidazol. Entretanto, o comportamento químico dos complexos benznidazol-βCD e a aplicação ou formulação de um produto final com referido composto não foi ainda estudada e o objetivo do presente trabalho foi investigar a estabilidade química do fármaco e de seus complexos com betaciclodextrinas através de estudos de degradação forçada e propor uma formulação multiparticulada (minicomprimidos) com um perfil de dissolução adequado e de fácil produção para o benznidazol. Estudos de degradação do benznidazol em solução e no estado sólido foram conduzidos em meio ácido (HCl 0,1 M), alcalino (NaOH 0,1 M), em pH neutro (água), na presença de peróxido e sob ação da luz. O benznidazol na forma não complexada mostrou-se instável em meio alcalino, na presença de peróxido e sob a ação da luz, quando em solução. Porém, os complexos benznidazol-βciclodextrina e benznidazol-βciclodextrina-copovidona, não foram capazes de proteger o fármaco nas condições de estresse estudadas. Adicionalmente, foram produzidas oito formulações de benznidazol utilizando um planejamento fatorial completo com três fatores, sendo o ganho de peso, a adição da βciclodextrina e da crospovidona, em dois níveis cada (fatorial 23). O fármaco, a ciclodextrina e o desintegrante foram aplicados diretamente na superfície dos minicomprimidos inertes com auxílio da hidroxipropilmetilcelulose utilizando a tecnologia de leito fluidizado, obtendo-se formulações com mais de 80% de dissolução do fármaco em 30 minutos. A avaliação estatística dos resultados proporcionou o entendimento da influência do ganho de peso, da adição da βciclodextrina e crospovidona na dissolução do benznidazol. / Chagas disease (a.k.a. American trypanosomiasis) affects approximately 8 to 10 million people worldwide. Currently, benznidazole is the only drug available for treatment. Cyclodextrins have proven to be a valuable resource for improving the solubility of poorly-soluble drugs, and they have also been used with benznidazole. However, the chemical behavior of benznidazole-βCD complexes and the application or formulation of a final product with the aforementioned compound has still not been studied, and so the purpose of this study was to investigate the chemical stability of the drug and its complexes with β-cyclodextrins through forced degradation studies, and to propose a multi-particulate formulation with a satisfactory dissolution profile in the form of mini-tablets that are easy to produce for benznidazole. Degradation studies of benznidazole in solution and solid form were conducted using a variety of media, including acidic (HCl 0.1 M), alkaline (NaOH 0.1 M), pH-neutral (water), as well as in the presence of peroxide and under the action of light. Benznidazole, in solution form and in its uncomplexed state, proved to be unstable in the alkaline medium, in the presence of peroxide and under the action of light. Furthermore, the benznidazole-βcyclodextrin and benznidazole-βcyclodextrin-crospovidone complexes were not capable of protecting the drug under the stress conditions studied. Eight formulations of benznidazole were produced using a complete factorial design involving three factors, which were weight gain, the addition of the βcyclodextrin and the addition of crospovidone, on two levels each (23 design). The drug, the cyclodextrin and the excipient were applied directly to the surface of the inert minitablets with the aid of hydroxypropylmethyl cellulose, using fluid bed technology. Formulations with more than 80% of drug dissolution in 30 minutes were obtained. Statistical evaluation of the results provided understanding of the influence of weight gain, the addition of βcyclodextrin and crospovidone on the benznidazole dissolution
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usp.br/oai:teses.usp.br:tde-07032013-153153 |
| Date | 04 October 2012 |
| Creators | Ito, Katia Nami |
| Contributors | Ferraz, Humberto Gomes |
| Publisher | Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP |
| Source Sets | Universidade de São Paulo |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | Dissertação de Mestrado |
| Format | application/pdf |
| Rights | Liberar o conteúdo para acesso público. |
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