Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Depression and chronic pain coexist in several patients and may be modulated by the same neurotransmitter systems. In this context, various studies have demonstrated that antidepressants from the class of the inhibitors of monoamine oxidase-A (MAO-A) enzyme presented antinociceptive effect in different pain models in experimental animals, as well as analgesic action in clinic studies. Thus, in the present study were evaluated the MAO-A inhibitory properties, as well as the antidepressant and antinociceptive potential of the novel imidazoline compound 2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-1H-imidazole (2-DMPI) in mice. 2-DMPI showed to be a mixed, reversible and preferential MAO-A inhibitor. The treatment with 2-DMPI (100-1000 μmol/kg, s.c.) produced an antidepressant-like effect in the tail suspension test without affecting motor activity of the animals. The mice treated with 2-DMPI showed a decrease in serotonin and dopamine turnover in specific brain regions, suggesting that the antidepressant-like effect of this compound was mediated by serotonergic and dopaminergic systems. This was confirmed by experiments showing that the antidepressant-like effect of 2-DMPI was abolished by pretreatment with serotonergic and dopaminergic receptor antagonists. In order to evaluate a possible antinociceptive action of 2-DMPI, a mice model of neuropathic pain, induced by chronic constriction injury (CCI) of the sciatic nerve was used. It was observed that mice submitted to CCI presented an increase in MAO-A activity in lumbar spinal cord compared with sham-submitted mice and that the treatment with 2-DMPI (30-300 μmol/kg, s.c.) reversed the CCI-induced mechanical hyperalgesia. Furthermore, the antihyperalgesic effect of 2-DMPI was reversed by intrathecal injection of the serotonergic 5-HT3 receptor antagonist ondansetron (10 μg/site). These results suggest that 2-DMPI, due to its ability to modulate MAO-A activity and, consequently, the monoaminergic systems, could be a promising prototype to the development of new drugs with antidepressant and analgesic properties. / A depressão e a dor coexistem em muitos pacientes e podem ser moduladas pelos mesmos sistemas de neurotransmissores. Nesse contexto, diversos estudos têm demonstrado que antidepressivos da classe dos inibidores da enzima monoamina oxidase-A (MAO-A) apresentam efeito antinociceptivo em diferentes modelos de dor em animais experimentais, assim como ação analgésica em estudos clínicos. Em vista disso, no presente estudo foram avaliadas as propriedades inibitórias sobre a atividade da MAO-A, assim como os potenciais antidepressivo e antinociceptivo do novo composto imidazolínico 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-4,5-diidro-1H-imidazol (2-DMPI) em camundongos. Foi observado que o 2-DMPI é um inibidor misto, reversível e preferencial da MAO-A. O tratamento com 2-DMPI (100-1000 μmol/kg, s.c.) produziu um efeito tipo-antidepressivo no teste de suspensão da cauda, sem afetar a atividade motora dos animais. Os camundongos tratados com 2-DMPI (300 μmol/kg, s.c.) apresentaram uma diminuição na taxa de renovação da serotonina e da dopamina em regiões cerebrais específicas, sugerindo que o efeito tipo-antidepressivo desse composto foi mediado pelos sistemas serotoninérgico e dopaminérgico. Isto foi confirmado por experimentos que mostraram que o efeito tipo-antidepressivo do 2-DMPI foi abolido pelo pré-tratamento com antagonistas de receptores serotoninérgicos e dopaminérgicos. A fim de avaliar um possível efeito antinociceptivo do 2-DMPI, foi utilizado um modelo de dor neuropática, induzida pela injúria por constrição crônica (CCI) do nervo ciático, em camundongos. Observou-se que os camundongos submetidos à CCI apresentaram um aumento na atividade da MAO-A na medula espinhal lombar comparado com os animais falso-operados e que o tratamento com 2-DMPI (30-300 μmol/kg, s.c.) reverteu a hiperalgesia mecânica induzida pela CCI. Além disso, o efeito antinociceptivo do 2-DMPI foi revertido pela administração intratecal do antagonista do receptor serotoninérgico 5-HT3, ondansetrona (10 μg/sítio). Esses resultados sugerem que o 2-DMPI, devido à sua capacidade de modular a atividade da MAO-A e, consequentemente, os sistemas monoaminérgicos, parece ser um protótipo promissor para o desenvolvimento de novos fármacos com propriedades antidepressiva e analgésica.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufsm.br:1/3835 |
| Date | 18 December 2012 |
| Creators | Villarinho, Jardel Gomes |
| Contributors | Ferreira, Juliano, Rodrigues, Ana Lúcia Severo, Sauzem, Patricia Dutra, Barreto, Katia Padilha, Schetinger, Maria Rosa Chitolina |
| Publisher | Universidade Federal de Santa Maria, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, UFSM, BR, Farmacologia |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFSM, instname:Universidade Federal de Santa Maria, instacron:UFSM |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 201000000000, 400, 300, 300, 300, 300, 300, 500, 00296dee-06fe-4bc6-a73d-5a0cdd89e3bc, fd961a7a-e7a5-4d3b-b5a9-8a9c1cc0739a, 51038c1d-713d-4890-ac1c-4cdcedeba73b, d902d780-cdc5-4148-8d1f-37d3722c5f6a, 4e7b5668-e7d0-477f-a5fa-5d2e2a47e3c6, 98300743-ff68-46b6-b7c0-7145a94b913d |
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