The sequencing of the human genome has changed life science research in many ways. Novel measurement technologies such as microarray expression analysis, genome-wide SNP typing and mass spectrometry are now producing experimental data of extremely high dimensions. While these techniques provide unprecedented opportunities for exploratory data analysis, the increase in dimensionality also introduces many difficulties. A key problem is to discover the most relevant variables, or features, among the tens of thousands of parallel measurements in a particular experiment. This is referred to as feature selection. For feature selection to be principled, one needs to decide exactly what it means for a feature to be ”relevant”. This thesis considers relevance from a statistical viewpoint, as a measure of statistical dependence on a given target variable. The target variable might be continuous, such as a patient’s blood glucose level, or categorical, such as ”smoker” vs. ”non-smoker”. Several forms of relevance are examined and related to each other to form a coherent theory. Each form of relevance then defines a different feature selection problem. The predictive features are those that allow an accurate predictive model, for example for disease diagnosis. I prove that finding redictive features is a tractable problem, in that consistent estimates can be computed in polynomial time. This is a substantial improvement upon current theory. However, I also demonstrate that selecting features to optimize prediction accuracy does not control feature error rates. This is a severe drawback in life science, where the selected features per se are important, for example as candidate drug targets. To address this problem, I propose a statistical method which to my knowledge is the first to achieve error control. Moreover, I show that in high dimensions, feature sets can be impossible to replicate in independent experiments even with controlled error rates. This finding may explain the lack of agreement among genome-wide association studies and molecular signatures of disease. The most predictive features may not always be the most relevant ones from a biological perspective, since the predictive power of a given feature may depend on measurement noise rather than biological properties. I therefore consider a wider definition of relevance that avoids this problem. The resulting feature selection problem is shown to be asymptotically intractable in the general case; however, I derive a set of simplifying assumptions which admit an intuitive, consistent polynomial-time algorithm. Moreover, I present a method that controls error rates also for this problem. This algorithm is evaluated on microarray data from case studies in diabetes and cancer. In some cases however, I find that these statistical relevance concepts are insufficient to prioritize among candidate features in a biologically reasonable manner. Therefore, effective feature selection for life science requires both a careful definition of relevance and a principled integration of existing biological knowledge. / Sekvenseringen av det mänskliga genomet i början på 2000-talet tillsammans och de senare sekvenseringsprojekten för olika modellorganismer har möjliggjort revolutionerade nya biologiska mätmetoder som omfattar hela genom. Microarrayer, mass-spektrometri och SNP-typning är exempel på sådana mätmetoder. Dessa metoder genererar mycket högdimensionell data. Ett centralt problem i modern biologisk forskning är således att identifiera de relevanta variablerna bland dessa tusentals mätningar. Detta kallas f¨or variabelsökning. För att kunna studera variabelsökning på ett systematiskt sätt är en exakt definition av begreppet ”relevans” nödvändig. I denna avhandling behandlas relevans ur statistisk synvinkel: ”relevans” innebär ett statistiskt beroende av en målvariabel ; denna kan vara kontinuerlig, till exempel en blodtrycksmätning på en patient, eller diskret, till exempel en indikatorvariabel såsom ”rökare” eller ”icke-rökare”. Olika former av relevans behandlas och en sammanhängande teori presenteras. Varje relevansdefinition ger därefter upphov till ett specifikt variabelsökningsproblem. Prediktiva variabler är sådana som kan användas för att konstruera prediktionsmodeller. Detta är viktigt exempelvis i kliniska diagnossystem. Här bevisas att en konsistent skattning av sådana variabler kan beräknas i polynomisk tid, så att variabelssökning är möjlig inom rimlig beräkningstid. Detta är ett genombrott jämfört med tidigare forskning. Dock visas även att metoder för att optimera prediktionsmodeller ofta ger höga andelar irrelevanta varibler, vilket är mycket problematiskt inom biologisk forskning. Därför presenteras också en ny variabelsökningsmetod med vilken de funna variablernas relevans är statistiskt säkerställd. I detta sammanhang visas också att variabelsökningsmetoder inte är reproducerbara i vanlig bemärkelse i höga dimensioner, även då relevans är statistiskt säkerställd. Detta förklarar till viss del varför genetiska associationsstudier som behandlar hela genom hittills har varit svåra att reproducera. Här behandlas också fallet där alla relevanta variabler eftersöks. Detta problem bevisas kräva exponentiell beräkningstid i det allmänna fallet. Dock presenteras en metod som löser problemet i polynomisk tid under vissa statistiska antaganden, vilka kan anses rimliga för biologisk data. Också här tas problemet med falska positiver i beaktande, och en statistisk metod presenteras som säkerställer relevans. Denna metod tillämpas på fallstudier i typ 2-diabetes och cancer. I vissa fall är dock mängden relevanta variabler mycket stor. Statistisk behandling av en enskild datatyp är då otillräcklig. I sådana situationer är det viktigt att nyttja olika datakällor samt existerande biologisk kunskap för att för att sortera fram de viktigaste fynden.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:UPSALLA1/oai:DiVA.org:liu-11128 |
| Date | January 2007 |
| Creators | Nilsson, Roland |
| Publisher | Linköpings universitet, Beräkningsfysik, Linköpings universitet, Tekniska högskolan, Institutionen för fysik, kemi och biologi |
| Source Sets | DiVA Archive at Upsalla University |
| Language | English |
| Detected Language | English |
| Type | Doctoral thesis, monograph, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, text |
| Format | application/pdf |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | Linköping Studies in Science and Technology. Dissertations, 0345-7524 ; 1090 |
Page generated in 0.0031 seconds