Les analogues de nucléosides ont joué, et continuent de jouer, un rôle crucial dans le traitement des maladies virales et cancéreuses. Les travaux de recherche ont permis d’élargir les connaissances sur le mécanisme d’action des analogues de nucléosides. Cependant, certaines zones d’ombre demeurent. Le développement de nouveaux analogues de nucléosides est essentiel à la compréhension de leur mécanisme en vue de synthétiser des analogues beaucoup plus efficaces, moins toxiques, possédant une meilleure biodisponibilité et stabilité métabolique au sein de l’organisme humain.
Le laboratoire du Pr Yvan Guindon a développé et breveté plusieurs familles d’analogues de nucléosides à centre quaternaire carboné stéréogénique pour leur utilisation en tant qu’agent antiviral, chimiothérapeutique ou bien dans le contexte de traitement de l’insuffisance cardiaque. Le sujet de ce mémoire présente l’étude de la synthèse d’analogues de nucléosides portant un centre quaternaire C3’ et un groupement hydroxyle en C2’. Pour ce faire, une stratégie de synthèse acyclique est employée afin de contrôler les différents stéréocentres. La réaction énantiosélective de Mukaiyama et la réaction diastéréosélective de transfert d’atomes par catalyse photo-rédox sont des étapes clés de cette voie de synthèse. L’introduction diastéréoselective de la nucléobase sur un précurseur acyclique suivit de la cyclisation intramoléculaire S1’→C4’ permet la formation de l’analogue de nucléoside L-1’,2’-cis-4’-thio.
Le développement d’une nouvelle stratégie de synthèse du L-1’,2’-cis-4’-thio est étudié. La réaction radicalaire diastéréosélective de transfert d’atomes développée au laboratoire passe par un intermédiaire oxasilolane bromé qui est peu stable. L’objectif est d’exploiter sa stéréochimie tout en formant le centre quaternaire afin d’obtenir une voie de synthèse beaucoup plus courte et efficace. / Nucleoside analogues have an important role in the treatment of viral and carcinogenic
diseases. Although the research has greatly expanded the knowledge of nucleoside
analogue synthesis and their mechanisms of action, the development of new analogues
remains essential to discovering more effective and less toxic analogues with improved
bioavailability and metabolic stability.
The laboratory of Professor Yvan Guindon has developed and patented several novel
families of nucleoside analogues bearing a stereogenic all-carbon quaternary center for
their use as antivirals, chemotherapeutic compounds or in the context of heart failure. The
subject of the dissertation is the synthesis of such nucleoside analogues bearing a
quaternary center at the C3’ position and a C2’ hydroxyl group. The key steps in the
synthetic pathway involve an enantioselective Mukaiyama reaction followed by a
diastereoselective group transfer using photoredox catalysis and blue light to generate the
stereogenic quaternary center. Diastereoselective introduction of the nucleobase onto an
acyclic precursor followed by a subsequent intramolecular S1’-to-C4’ SN2-like cyclization
allows for the formation of novel L-1’,2’-cis-4’-thionucleoside analogues.
Alternatively, modifications of the key diastereoselective radical atom transfer reaction,
typically involving a brominated methylester, have been investigated. Formation and
subsequent transformation of a thiolated oxasilolane intermediate will reduce the number
of steps to synthesize these novel L-1’,2’-cis-4’-thionucleoside analogues.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/33880 |
| Date | 08 1900 |
| Creators | Charles, Jennifer |
| Contributors | Guindon, Yvan |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | thesis, thèse |
| Format | application/pdf |
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