Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les bicycles imidazo-imidazoles constituent une classe de composés hétérocycliques intéressants tant sur le plan chimique que pharmaceutique. Ils jouent un rôle très important dans la synthèse et la fonctionnalisation des composés à visé thérapeutique. Dans le cadre de la recherche de nouveaux candidats inhibiteurs de kinases, nous avons développé une voie de synthèse des imidazo[1,2-a]imidazoles mono- et bifonctionnalisés. Par la suite, nous avons mis au point une stratégie de synthèse rapide et efficace de bicycles imidazo[1,5-a]imidazolin-2-one et imidazo[1,5-a]imidazole. En outre, nous avons développé deux stratégies de fonctionnalisation via des réactions de couplage pallado-catalysées. Finalement nous avons synthétisé le motif imidazo[1,5-a]imidazole via la réaction de Groebke-Blackburn-Bienaymé (GBB). La potentialité de cette réaction a été exploitée dans des réactions decyclisation intramoléculaire! afin de préparer une nouvelle chimiothèque de composés polyhétérocycliques azotés. / The imidazo-imidazoles bicycles have received special attention among other nitrogen cycles due to their biologically interesting properties exploited in the medicine manufacturing. The imidazo-imidazole scaffold is one of the most representative nitrogen containing heterocycle, as it plays a significant role and possesses a major interest in drug synthesis and functionalization. In this work we report firstly a synthetic pathway to novel imidazo[1,2-a]imidazoles candidates for CKD inhibitors. Secondly we develop two strategies to prepareimidazo[1,5-a]imidazoles and their reactivity via pallado-catalyzed reactions. Finally, we disclose a fast and an efficient access to imidazo[1,5-a]imidazoles by using the Groebke-Blackburn-Bienaymé reaction (GBB), followed by a palladium catalysed intramolecular cyclization, affording thus new tetracyclic products with an elevated degree of molecular diversity.

L’accumulation excessive de leucocytes conduisant à un dysfonctionnement de la réponse immunitaire est caractéristique de plusieurs maladies inflammatoires. La première étape du recrutement des leucocytes aux sites d’inflammation est tributaire de l’interaction entre le tétrasaccharide sialyl LewisX (sLeX) et les protéines d’adhésion sélectines P et E, qui sont exprimés sur les cellules endothéliales des parois vasculaires. Par conséquent, les sélectines sont des cibles thérapeutiques importantes. Ainsi, la conception d’antagonistes des sélectines est une stratégie prometteuse pour traiter l'inflammation aiguë. Par exemple, l’administration d’analogues du sLeX chez les patients hospitalisés souffrant de crises vaso-occlusives ou de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) peut atténuer les enjeux d'accumulation de cellules immunitaires. Tout en se basant sur la première génération d'antagonistes des sélectines développées par notre laboratoire, l’objectif de ce travail était de synthétiser et d'évaluer l’activité biologique d’une nouvelle série d’analogues du sLeX ciblant l'inflammation aiguë. Ce travail établit deux nouvelles stratégies qui permettent d'accéder à des analogues du sLeX incorporant un motif galactopyranoside bicyclique avec une fonctionnalité carboxylate ayant une conformation restreinte. Dans la première approche, l’intermédiaire bicyclique clé est formé en 13 étapes à partir du D-galactose pentaacétate avec un rendement global de 19 %. Indépendamment de la stéréochimie des précurseurs, une réaction de cyclisation intramoléculaire a permis de générer l’intermédiaire clé avec le carboxylate en position axiale. Un contrôle cinétique Curtin-Hammett serait à l'origine de la stéréosélectivité, une hypothèse supportée par une étude expérimentale et par calculs théoriques DFT. La série des carboxylates équatoriales a également été préparée par une stratégie de désilylation basée sur la migration d'un ester β,γ-insaturé. La deuxième approche implique une stratégie de double glycosidation orthogonale qui est influencée par la conformation restreinte du bicycle. L'intermédiaire bicyclique, portant un groupement nitrile en C9 (alpha), a été préparé en 12 étapes avec un rendement global de 53 %. Cette approche a mené à une série d'antagonistes des sélectines incorporant des modifications d'amide, d'amine et de tétrazole, ainsi qu'un analogue incorporant un C6-benzamide. Cette approche modulaire peut être exploitée pour préparer d’autres isostères d'acide carboxylique. Un analogue hybride a été préparé en combinant le galactopyranoside bicyclique avec la fonctionnalisation de la chaîne latérale qui se retrouve sur l’espaceur à base de tartrate. Cette voie de synthèse a également été conçue afin d'accéder aux analogues du sLeX portant une sonde de photoaffinité. Cet analogue servira comme outil dans le marquage par photoaffinité des sélectines pour élucider les résidus clés du site actif. Les analogues de la deuxième génération ont été évalués pour leur capacité à se lier aux sélectines et d’empêcher les cellules immunitaires d’adhérer. Une méthode qualitative permettant de classer l’affinité de nos composés aux sélectines à l'aide de la spectroscopie SPR ainsi qu'une expérience préliminaire d'inhibition compétitive en solution ont été développées. Les principaux composés ont également été évalués à l'aide de tests in vitro d'adhésion de cellules HL-60 et de roulement par imagerie des cellules vivantes. Un essai de migration cellulaire par lavage péritonéal in vivo a été utilisé pour valider l’activité de nos composés principaux et leur capacité à inhiber le recrutement des neutrophiles dans un modèle d'inflammation aiguë. Nos résultats démontrent l’augmentation de la puissance et de l’activité de nos analogues de deuxième génération comparativement à la première. La série de galactopyranosides a démontré une spécificité pour l'inhibition de la P-sélectine, alors que la série des arabinopyranosides, incorporant un motif tétrazole, a démontré une activité remarquable vers la E-sélectine. La combinaison des deux modifications ont produit une activité pan-sélectines exceptionnelle qui justifie une enquête plus approfondie. / The first step for leukocyte adhesion and rolling along the vascular endothelium during the immune system inflammatory response involves the recognition of the tetrasaccharide sialyl LewisX (sLeX) by selectin glycoproteins. Dysfunction of the immune response, a consequence of several pathologies of inflammatory disease, leads to an excessive influx of leukocytes that necessitates therapeutic intervention. The development of glycomimetics, small molecule therapeutics that imitate complex glycans, is a promising strategy for treating inflammation. Specifically, a targeted approach amenable to severe acute inflammation, such as in hospitalized patients suffering from vaso-occlusive crises (VOC) or acute respiratory distress syndrome (ARDS). Building off the first generation of selectin antagonists developed by our laboratory, the aim of this work was to synthesize and evaluate the potency of a new class of sLeX glycomimetics for use as selectin antagonists targeting acute inflammation. This work describes the development of two novel strategies for sLeX glycomimetics incorporating a challenging trans-bicyclo[4.4.0] 3-O,4-C-fused galactopyranoside scaffold with a conformationally restricted carboxylate moiety. In the first approach, the key bicyclic galactopyranoside intermediate was accessed through a 13-step sequence with 19% overall yield from D-galactose pentaacetate. An unprecedented intramolecular cyclization reaction provided the desired axially configured bicyclic intermediate independent of the precursor stereochemistry. The origin of stereoselectivity was proposed to be under Curtin-Hammett kinetic control; a hypothesis supported by an experimental study and theoretical DFT calculations. The equatorial carboxylate series was also prepared using a desilylation strategy capitalizing on the migration of an β,γ-unsaturated ester. The second approach is highlighted by an orthogonal dual-glycosidation strategy that takes advantage of the conformationally restricted scaffold. The key bicyclic intermediate, bearing an α-configured C9 nitrile moiety, was prepared in 12 steps with a 53% overall yield. This approach led to a series of selectin antagonists incorporating axially-locked amide, amine, and tetrazole modifications at the C9 position, as well as an analogue incorporating a C6-benzamide. The modular galactopyranoside framework achieved using this approach can be exploited to prepare additional carboxylic acid bioisosteres for future SAR studies. A hybrid analogue was prepared, that combines the bicyclic galactopyranoside scaffold and a synthetic approach to selectin antagonists incorporating sidechain modifications to the first-generation tartrate diester. This synthetic route was also elaborated to access sLeX glycomimetics bearing a benzophenone-based photoaffinity probe. This analogue will serve as a valuable tool in the photoaffinity labeling of selectin proteins to elucidate key active site residues. The second-generation analogues were evaluated for their ability to inhibit selectin adhesion. A qualitative method to rank the binding strength towards recombinant P- and E-selectin proteins using SPR biosensor technology was developed, as well as a preliminary competitive inhibition in solution experiment with immobilized PSGL-1. Several compounds were also evaluated using an in vitro HL-60 cell adhesion assay, and a live-cell imaging experiment. An in vivo peritoneal lavage cellular migration assay was used to validate the potency of our lead compounds at inhibiting neutrophil recruitment in an acute inflammation model. Key results from the biological evaluations include an improvement in activity by restricting the conformation of the carboxylate moiety to the axial configuration, as well as an enhancement in potency over the lead compound from the first-generation series. Remarkably, specificity for P-selectin inhibition was observed with the galactopyranoside series, while the arabinopyranoside series, incorporating a tetrazole bioisostere, displayed significant activity towards E-selectin. The combination of the two modifications yielded remarkable pan-selectin activity that warrants further investigation.

Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés à l'activation de liaisons C-H catalysée par des catalyseurs au palladium pour la préparation de biaryles portant un groupement SO₂R. De très nombreux composés biologiques possèdent une fonction SO₂R. Nous avons donc choisi d'étudier activation de liaisons C-H de ce type de substrat. L'activation de liaisons C-H est considérée comme attractive pour l'environnement par rapport à d'autres types de couplages tels que Suzuki, Stille, ou Negishi. D'abord, nous avons démontré qu'il est possible d'appliquer la méthode d'activation de liaisons C-H pour l'arylation directe de thiophènes portant un substituant SO₂R. Nous avons ensuite établi un système catalysé au palladium pour l'arylation sélective en C2 de dérivés N-tosylpyrrole. Nous avons constaté que le N-tosylpyrrole est plus réactif comparé au pyrrole non protégé. Nous avons également étudié l'arylation directe d'hétéroarènes par des bromobenzènes possédant un substituant SO₂R soit en C2 ou C4 par catalyse au palladium. Cette méthode fournit un accès simple à des dérivés de ArSO₂R. Enfin, nous avons développé la première méthode de déshydrogénation de liaisons sp³ C-H catalysée au palladium de N-alkyl-benzènesulfonamides pour produire des N-alcényle benzènesulfonamides. / During this Ph.D. period, we were interested in the C-H bonds activation catalysed by palladium catalysts for the preparation of biaryls units bearing SO₂R group. Many biological compounds present a SO₂R function and thus we chose to activate this family of substrates. This method is considered as cost effective and environmentally attractive compared to other types of couplings such as Suzuki, Stille, or Negishi. First, we demonstrated that it is possible to apply C-H bond activation method for the direct arylation of thiophene derivatives bearing a SO₂R substituent. We then established palladium-catalysed system for the selective C2 arylation of N-tosylpyrrole derivatives. We found that N-tosylpyrrole is more reactive than free NH-pyrrole. We also studied the direct arylation of heteroarenes using bromobenzenes bearing SO₂R substituents either at C2 or C4 via palladium-catalysed C-H activation. This method provides a simpler access to substituted SO₂R derivatives. Finally we developed the first palladium-catalysed dehydrogenative sp³ C-H bond functionalization/activation of N-alkyl-benzenesulfonamides to produce N-alkenyl-benzenesulfonamides. The reaction proceeds with easily accessible ligand-free Pd(OAc)₂ catalyst for aryl bromides bearing electron-withdrawing groups or PdCl(C₃H₅)(dppb) catalyst for aryl bromides with electron-donating substituents. We found that the reaction tolerates a variety of substituents both on nitrogen and on the bromobenzene moiety.