Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L'application commerciale du glycérol a attiré l'attention de la communauté scientifique ces dernières années. Le glycérol formal, qui est produit par l'acétalisation du glycérol, est bénéfique en tant qu'additif pour carburant, en particulier pour les propriétés d’écoulement du biodiesel à basse température. Cependant, le processus réversible d'acétalisation est ralenti par la formation d'eau qui cause aussi une désactivation des catalyseurs acides. Dans ce travail une étude comparative de differents catalyseurs résistants à l’eau et incluant, Cs2.5H0.5PW12O40, AS-MES (acide arène sulfonique éthane-silice), zéolithe ZSM-5, H3PW12O40 en tant que modèle homogène et le catalyseur commercial Amberlyst -15 a été effectuée. De plus, une étude cinétique préliminaire a été réalisée dans un réacteur discontinu agité, étudiant l'influence de différents paramètres, tels que la température, la composition de l'alimentation et la charge de catalyseur. Un des isomères du glycérol formal, le 1,3 dioxan-5ol pourrait être transformé en 1,3-propanediol. Par conséquent, la distribution des deux isomères d'acétal de glycérol a été étudiée systématiquement. Pour améliorer d’avantage l'activité du Cs2.5H0.5PW12O40 non-supporté dans l'acétalisation du glycérol, il a été déposé sur de la silice mésoporeuse par une méthode d'imprégnation pour augmenter la surface de contact des réactifs et des sites acides. En outre, le Cs2.5H0.5PW12O40 supporté sur des silice mésoporeuse 2D (SBA-15) et 3D (KIT-6 et SBA-16) ont été comparées puisque le réseau poreux topologiques de le silice mésoporeuse avec une structure 3D facilite l'accès aux sites acides, tandis que les canaux longs 2D de SBA-15 peuvent entraîner des limitations au transport aux points de connexion des particules élémentaires. L'impact du volume de mésopores a également été étudié. Trouver une source d'aldéhyde appropriée est également crucial pour améliorer l'activité du catalyseur employé. Comme la solution de formaldéhyde contient de grandes quantités d'eau qui désactiveraient le catalyseur et favoriserait la réaction inverse, le paraformaldéhyde (une source solide de formaldéhyde sans eau) et l'acétone ont été étudiés afin de remplacer la solution de formaldéhyde. / The commercial application of glycerol has attracted attention of the scientific community in recent years. Glycerol formal, which is produced from glycerol acetalization, is beneficial as fuel additive especially for the low temperature properties of biodiesel. However, the acetalization process is hampered by formation of water which will reverse the reaction and deactivate the acid catalysts. Using water-resistant heterogeneous acid catalyst will be favorable for acetalization of glycerol. In this research work, a comparative study has been carried out using the water-tolerant Cs2.5H0.5PW12O40, AS-MES (arene sulfonic acid ethane-silica), zeolite ZSM-5, H3PW12O40 as a homogeneous model and the commercial catalyst Amberlyst-15. In addition, a preliminary kinetic study was performed in a batch stirred tank reactor, studying the influence of different process parameters including temperature, feed composition and catalyst loading. One of glycerol formal isomers, 1,3 dioxan-5ol may be postsynthetically modified into important chemical products such as 1,3-propanediol. Therefore, the distribution of the two glycerol acetal isomers has also been studied systematically. To further enhance the activity of bulk Cs2.5H0.5PW12O40 for glycerol acetalization, it was supported on mesoporous silica by incipient impregnation method to increase the contact area of reactants and acid sites. Besides, supported Cs2.5H0.5PW12O40 supported on 2D (SBA-15) and 3D (KIT-6 and SBA-16) pore lattice mesoporous silicas have been compared since the topological curvatures of mesoporous silica with 3D structure would reasonably provide good transportation channels to get facilitated access to acid sites, while 2D long channels of SBA-15 may yield transport limitations at the points of connections of elemental particles. The impact of mesopore volume on activity has also been studied. Finding an appropriate aldehyde source is also crucial to improve the activity of the catalyst used. Since formaldehyde solution contains large amount of water which would deactivate the catalyst and favor the reversibility of the reaction, paraformaldehyde (a solid water-free source of formaldehyde) and acetone were studied to replace formaldehyde solution.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La cycloaddition [2+2] du dichlorocétène, sur des cycloheptatriènes monosubstitués conduit après expansion de cycle au diazométhane et déshydrohalogénation, de façon régio- et stéréosélective, à des alpha-chlorotriénones. Ces intermédiaires se sont déjà avérés des synthons particulièrement attractifs pour la synthèse totale de produits naturels possédant le squelette bicyclo[5.3.0]décane.L'utilisation d'organozinciques, de cétènes-acétals et des conditions de couplage de Suzuki, nous a permis d'élaborer une approche générale et régiosélective des azulènes polysubstitués parmi lesquels de nombreux sont naturels (guaiazulène, acide chamazulène carboxylique...). Cette méthodologie, également utilisée pour la synthèse d'un azaazulène, a ensuite été améliorée par la mise au point d'une aromatisation directe, toujours en cours d'étude. Après optimisation de notre synthèse de la (+/-)-6-déoxygeigérine, nous avons ensuite réalisé la première synthèse totale de la (+/-)-geigérine de façon hautement stéréosélective, ouvrant ainsi la voie aux guaianolides naturels 6-12 mais également 8-12. Cette approche s'avère donc facilement applicable à la synthèse de nombreux guaianes naturels, voire des diterpènes.

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L'alcool polyvinylique a été fonctionnalisé avec des aldéhydes et des acides boroniques dans le but d'obtenir des polymères pouvant apporter de la brillance tout en étant solubles dans les formulations de rouges à lèvres ou de vernis à ongles. De bons taux de fonctionnalisation ont été obtenus permettant d'avoir une bibliothèque de poly(vinyl acétals) et de poly(vinyl esters boroniques) d'une cinquantaine de polymères. Une multi-fonctionnalisation du PVA a été effectuée pour obtenir des polymères alliant ces deux propriétés. Cinq poly(vinyl acétals) ont ainsi permis d'apporter une forte brillance à des rouges à lèvres. La E-poly-L-lysine a également été fonctionnalisée avec diverses cétones afin d'obtenir de nouvelles poly-4-imidazolidinones. Ces polymères sont prometteurs pour des applications dans des produits cosmétiques tels que des soins. Ils ont également été utilisés en catalyse organique asymétrique.

Plusieurs analogues de nucléosides thérapeutiques (Ara-C, Clofarabine), utilisés pour le traitement de leucémies, présentent un arrangement 1’,2’-cis entre la nucléobase reliée au centre anomère et le substituant (électroattracteur) en C-2’. Récemment, notre laboratoire a développé une approche synthétique pour former sélectivement des analogues de nucléosides et de thionucléosides 1’,2’-trans et 1’,2’-cis à partir de précurseurs acycliques. Ce mémoire présente une nouvelle méthodologie pour accéder efficacement aux analogues de nucléosides 1’,2’-cis à partir de furanosides. Différents groupements en position anomérique ont été examinés, sous conditions cinétiques en utilisant le bromure de diméthylbore pour générer sélectivement des produits acycliques ou cycliques. Les intermédiaires cinétiques de différents furanosides de méthyle formés en présence de Me2BBr ont été piégés in situ par un thiol pour générer des thioacétals acycliques avec de bonnes voire d’excellentes diastéréosélectivités. Les produits générés sont en accord avec une rétention globale de l’information stéréochimique du centre acétal et deux déplacements SN2 consécutifs ont été suggérés pour rationaliser ces résultats. Toutefois, l’objectif de synthétiser des analogues de nucléosides à partir de furanosides de méthyle a échoué. Tel que démontré par le Dr Michel Prévost, l’activation par Me2BBr des lactols des quatres différents furanosides suivie d’une addition in situ d’une base silylée a permis de former diastéréosélectivement les analogues de nucléosides 1’,2’-cis correspondants avec d’excellents rendements. Nous avons démontré que d’autres substrats peuvent être employés et que l’induction stéréochimique est sous contrôle du substituant électroattracteur en C-2. D’autres acides de Lewis, tel que TMSBr, peuvent également être utilisés. Cette méthodologie a également été étendue à d’autres nucléophiles tels que des Grignards ou des éthers d’énols silylés, conduisant à de bonnes sélectivités. / Many therapeutically relevant nucleoside analogs (Ara-C, Clofarabine) for the treatment of leukemia have a 1’,2’-cis arrangement between the nucleobase attached at the anomeric center and the non-hydrogen substituent at C-2’. Recently, our laboratory has developed a versatile approach to the synthesis of 1’,2’-trans and 1’,2’-cis nucleoside and thionucleoside analogues from acyclic scaffolds. This work will present a new methodology to access efficiently 1’,2’-cis nucleoside analogues from cyclic furanoside. Activation of various anomeric groups by Me2BBr was investigated, and under kinetic control acyclic substrates or cyclic ones could be generated selectively. Trapping the kinetic product of methyl furanoside formed in presence of Me2BBr by thiol in the presence of base led to the formation of acyclic thioacetal in good to excellent diastereoselectivity. The results obtained are in accordance with total retention of the stereochemical information of the acetal moiety and thus suggested that the mechanism of these two reactions is two successive SN2 displacements. The objective of synthesizing nucleoside analogs from methyl furanoside was unsuccessful. As shown recently by Dr Michel Prévost, activation of all four furanoside lactol scaffolds by Me2BBr with an in situ addition of silylated nucleobase afforded 1’,2’-cis pyrimidine nucleoside analogues in very good yields and with diastereoselectivities greater or equal to 20:1. Expending this methodology to other scaffolds provided evidence of stereoelectronic control of the C-2 electron-withdrawing substituent. Other Lewis acids such as TMSBr can be used. This methodology was also applied to other nucleophiles such as allyl Grignard and silylated enols ethers, which were successfully alkylated in good yield and 1,2-cis diastereoselectivity.

Plusieurs analogues de nucléosides thérapeutiques (Ara-C, Clofarabine), utilisés pour le traitement de leucémies, présentent un arrangement 1’,2’-cis entre la nucléobase reliée au centre anomère et le substituant (électroattracteur) en C-2’. Récemment, notre laboratoire a développé une approche synthétique pour former sélectivement des analogues de nucléosides et de thionucléosides 1’,2’-trans et 1’,2’-cis à partir de précurseurs acycliques. Ce mémoire présente une nouvelle méthodologie pour accéder efficacement aux analogues de nucléosides 1’,2’-cis à partir de furanosides. Différents groupements en position anomérique ont été examinés, sous conditions cinétiques en utilisant le bromure de diméthylbore pour générer sélectivement des produits acycliques ou cycliques. Les intermédiaires cinétiques de différents furanosides de méthyle formés en présence de Me2BBr ont été piégés in situ par un thiol pour générer des thioacétals acycliques avec de bonnes voire d’excellentes diastéréosélectivités. Les produits générés sont en accord avec une rétention globale de l’information stéréochimique du centre acétal et deux déplacements SN2 consécutifs ont été suggérés pour rationaliser ces résultats. Toutefois, l’objectif de synthétiser des analogues de nucléosides à partir de furanosides de méthyle a échoué. Tel que démontré par le Dr Michel Prévost, l’activation par Me2BBr des lactols des quatres différents furanosides suivie d’une addition in situ d’une base silylée a permis de former diastéréosélectivement les analogues de nucléosides 1’,2’-cis correspondants avec d’excellents rendements. Nous avons démontré que d’autres substrats peuvent être employés et que l’induction stéréochimique est sous contrôle du substituant électroattracteur en C-2. D’autres acides de Lewis, tel que TMSBr, peuvent également être utilisés. Cette méthodologie a également été étendue à d’autres nucléophiles tels que des Grignards ou des éthers d’énols silylés, conduisant à de bonnes sélectivités. / Many therapeutically relevant nucleoside analogs (Ara-C, Clofarabine) for the treatment of leukemia have a 1’,2’-cis arrangement between the nucleobase attached at the anomeric center and the non-hydrogen substituent at C-2’. Recently, our laboratory has developed a versatile approach to the synthesis of 1’,2’-trans and 1’,2’-cis nucleoside and thionucleoside analogues from acyclic scaffolds. This work will present a new methodology to access efficiently 1’,2’-cis nucleoside analogues from cyclic furanoside. Activation of various anomeric groups by Me2BBr was investigated, and under kinetic control acyclic substrates or cyclic ones could be generated selectively. Trapping the kinetic product of methyl furanoside formed in presence of Me2BBr by thiol in the presence of base led to the formation of acyclic thioacetal in good to excellent diastereoselectivity. The results obtained are in accordance with total retention of the stereochemical information of the acetal moiety and thus suggested that the mechanism of these two reactions is two successive SN2 displacements. The objective of synthesizing nucleoside analogs from methyl furanoside was unsuccessful. As shown recently by Dr Michel Prévost, activation of all four furanoside lactol scaffolds by Me2BBr with an in situ addition of silylated nucleobase afforded 1’,2’-cis pyrimidine nucleoside analogues in very good yields and with diastereoselectivities greater or equal to 20:1. Expending this methodology to other scaffolds provided evidence of stereoelectronic control of the C-2 electron-withdrawing substituent. Other Lewis acids such as TMSBr can be used. This methodology was also applied to other nucleophiles such as allyl Grignard and silylated enols ethers, which were successfully alkylated in good yield and 1,2-cis diastereoselectivity.

La quinocarcine, la tétrazomine et la lémonomycine constituent une sous-famille appartenant à la famille des tétrahydroisquinoléines trisubstituées naturelles. Ce sont des puissants agents cytotoxiques et possèdent de nombreuses activités biologiques telles qu'antitumorales et antibiotiques. Leur complexité structurale, leurs intérêts biologiques ainsi que leur faible rendement d'extraction du milieu naturel font de ces molécules des cibles attrayantes pour les chimistes de synthèse.Ces trois molécules sont constituées d'une tétrahydroisoquinoléine différemment substitué fusionnée avec un diazabicycle[3.2.1]octane commun. Le but de ce projet était de mettre au point une stratégie commune à cette sous-famille et divergente grâce à la synthèse du diazabicyclooctane en premier. Une première stratégie faisant intervenir une aziridine n'a pas permis de construire le bicycle. Cet objectif a été réalisé grâce à une seconde stratégie. Elle repose sur une première cyclisation d'un hémiaminal puis d'une cyclisation par addition nucléophile d'un éther d'énol silylé sur un N-acylimmonium formé in situ au départ d'un N,S-acétal.Parallèlement à cette étude synthétique, nous avons mis au point une réaction multicomposant séquentielle qui permet l'accès rapide et général aux a-amidosulfures, comblant un manque dans la littérature. Ensuite nous avons étudié la réactivité de ces composés en tant que précurseurs simples de N-acylimines en conditions acides douces. Trois conditions réactionnelles, nous ont permis d'accéder à cette objectif : l'utilisation stœchiométrique d'acétate d'argent, catalytique d'acide phosphorique ainsi que le NIS en quantité stœchiométrique et catalytique. Cette dernière réaction est très attrayante. En effet, ce réactif doux et neutre permet l'élimination efficace du thiol formant la N-acylimine puis son activation pour se faire piéger in situ par un nucléophile. Les rendements atteints sont très hauts en moins de 5 minutes.