Eine häufige Komplikation diverser Malignome ist die Hirnmetastasierung. Im Verlauf einer Krebserkrankung kommt es bei mehr als einem Drittel aller Patienten mit einem soliden Tumor zur Absiedelung von Tochterzellen ins Gehirn. Therapeutisch einzuleitenden Maßnahmen hängen maßgeblich davon ab, wie zahlreich und wie groß die vorhandenen Hirnmetastasen sind. Zumeist wird so zwischen eine lokalen Therapie oder Ganzhirnbestrahlung entschieden. Nichtsdestotrotz bleibt die Prognose oft mit einer medianen Überlebenszeit von maximal 12 Montane sehr schlecht.
Faktoren, die die Anzahl und Größe von Hirnmetastasen beeinflussen, sind bis heute nur wenig definiert. Die Metastasierung eines Primärtumors in das zentrale Nervensystem (ZNS) scheint von hämatogener Tumorzellaussaat und einer Affinität zum ZNS abhängig zu sein.
Eine gesicherte Blutversorgung ist unerlässlich für das Wachstum von Metastasen im ZNS. Ob Neoangiogenese oder die Anpassung an vorhandene Gefäße durch Patienten-abhängige Faktoren beeinflusst werden, ist nicht detailliert untersucht. Ziel dieser Studie war die retrospektive Beurteilung des Einflusses von Alter und zerebraler Mikroangiopathie auf die Anzahl und Große von Hirnmetastasen diverser Tumortypen.
Initial wurden alle Patienten, bei denen von Oktober 2004 bis Januar 2016 am Universitätsklinikum Leipzig die Diagnose „Hirnmetastase oder Hirnmetastasierung“ gestellt wurde, gesammelt. Basierend auf zwei Hauptkriterien wurden diese anschließend selektiert. Voraussetzungen für die Aufnahme in diese Studie waren eine vollständige Krankenakte mit allen biologischen Daten, als auch ein 3D-T1 gewichtete MRT-Aufnahme vor und nach Kontrastmittelgabe, und eine T2/FLAIR Aufnahme vor begonnener Behandlung. Ein 3-Tesla MRT wurde hierzu verwendet; die Schichtdicke betrug 1 bis 1.5 mm.
Die MRT-Aufnahmen wurden hinsichtlich der Anzahl und Größe der Hirnmetastasen, sowie des Grades der Läsionen der weißen Hirnsubstanz (White Matter Lesions, WML) analysiert. Die Patienten wurden anschließend basierend auf Altersgruppen- und WML-Grad Zugehörigkeit univariat und multivariat betrachtet. Zur Untersuchung des Alters, im Rahmen des WML Grades, erfolgten zwei Untergruppierung: 1) Patienten 65 vs. Patienten >65 Jahre; 2) Einteilung nach Dekaden, beginnend bei 30 und endend bei 100 Jahren. Der Grad der Läsionen der weißen Hirnsubstanz – als Marker der zerebralen Mikroangiopahie – wurde basierend auf der vierstufigen Fazekas-Skala (0-3) (Fazekas et al. 1987) ermittelt. Patienten ohne hyperintense Läsionen der weißen Substanz wurden dem WML Grad 0, mit punktförmigen Läsionen dem Grad 1, mit beginnend konfluierenden punktförmigen Läsionen dem WML Grad 2 und großen konfluierenden Läsionen dem WML Grad 3 zugeordnet. Innerhalb dieser Untergruppen wurden durchschnittliche Metastasenzahl und der mittlere Durchmesser der Raumforderungen berechnet.
Zur statistischen Analyse wurde die Software SPSS V22.0 von IBM eingesetzt. Zu Beginn wurden alle Daten mittels Kolmogorov-Smirnov Test auf Normalverteilung überprüft. Da die gemessenen Daten höchst signifikant (p=0.001) keiner Normalverteilung folgten, wurden alle weiteren Analysen mittels nicht-parametrischer statistischer Tests (Mann-Whitney U-Test bei N=2, Independent Samples Kruskal-Wallis-Test bei N>2) durchgeführt. Univariate und multivariate Analysen wurden zur Beurteilung individueller und kumulativer Effekte verwendet. Die statistische Signifikanz wurde bei einem p-Wert < 0.05 akzeptiert. Diese wurde mit zusätzlichen Korrelationsanalysen verschiedener Parameter mittels Pearson’s Chi-Square Test of Independence (pχ2) ergänzt.
Die Patienten dieser Studie waren überwiegend männlich (60.5 %, n=121) und - in einem Bereich von 32 bis 91 Jahren - im Median 64,5 Jahre alt. Die Kohorte bestand aus Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC, n=89), kleinzelligem Bronchialkarzinom (SCLC, n=14), Mammakarzinom (BC, n=20), malignen Melanom (MM, n=30), Nierenzellkarzinom (RCC, n=17), kolorektalen Karzinom (CRC, n=10) und anderen Tumorarten (OT, n=20). Ein Anteil von 31 der 200 Patienten (15.5 %) hatte eine Hirnmetastase, 42 Patienten (21 %) zeigten zwei und 91 (45.5 %) 3–9 Metastasen. 36 Patienten hatten über 9 Metastasen. Die Analyse des cMRT ergab, dass insgesamt 88 Patienten (44%) keine WML zeigten, wohingegen 74 (37%) dem WML Grad 1, 37 (18.5%) Grad 2 und nur 1 Fall (0.5%) Grad 3 zugeordnet werden konnte. Die Veränderungen der weißen Substanz waren wesentlich häufiger und gravierender in Patienten mit NSCLC, RCC und CRC (Median: WML1) anzutreffen, als im Vergleich zu Patienten mit MM, BC oder SCLC (WML0). Die durchschnittliche Anzahl (pNoM=0.832) und der mittlere Durchmesser (pmDM=0.662) der Hirnmetastasen waren nicht signifikant verschieden zwischen Patienten 65 und >65 Jahren oder bei einer Einteilung nach Dekaden.
In monovariater Analyse zeigten Patienten mit einem WML Grad 1 (NoM: 5.595.68; p=0.009) und Grad 2 (NoM: 3.683.81; p = 0.002) signifikant weniger Hirnmetastasen als Patienten ohne WML (NoM: 6.996.04; pNoM= 0.013). Mit zunehmendem Alter war der WML-Grad signifikant höher (p=0.001, r=0.422). Innerhalb der Patienten mit NSCLC (p=0.048) und bei Patienten mit anderen Tumorarten (SCLC, MM, BC, RCC, CRC, OT, n=111, p=0.05) war mit zunehmendem WML-Grad die Anzahl von Hirnmetastasen signifikant geringer. Im Gegensatz zur Anzahl, war der Durchmesser der Hirnmetastasen zwischen WML-Graden nicht unterschiedlich (p=0.0806). Weiterhin konnte kein Zusammenhang zwischen WML-Grad und Metastasierung in die weiße Hirnsubstanz festgestellt werden.
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass sich ein hoher Grad an WML bei verschiedenen Tumorarten reduzierend auf die Anzahl von Hirnmetastasen auswirkt, während das Patientenalter keinen Einfluss hat. Veränderungen der Hirngefäße im Rahmen zerebraler Mikroangiopathie, können somit die Absiedelung von Tumorzellen in das zentrale Nervensystem erschweren. Dieser Sachverhalt könnte auch für die Therapie von Hirnmetastasen mit Ganzhirnbestrahlung relevant sein. So hat die Ganzhirnbestrahlung von Hirnmetastasen neben einem lokaltherapeutischen Effekt auf die sichtbaren Hirnmetastasen auch einen prophylaktischen Einfluss auf makroskopisch nicht-befallene Hirnbereiche. Dieser prophylaktische Effekt ist nach unseren Daten bei Patienten mit Mikroangiopathie mutmaßlich weniger relevant, was eher für die Anwendung lokaler Therapien (stereotaktische Bestrahlung, Resektion) statt Ganzhirnbestrahlung bei diesen Patienten spricht.:INHALTSVERZEICHNIS
VORWORT 4
ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS 7
ABBILDUNGSVERZEICHNIS 9
TABELLENVERZEICHNIS 9
1 EINFÜHRUNG 10
1.1 Anatomie der Blutversorgung des Gehirns 10
1.1.1 Arterielle zerebrale Gefäßversorgung 10
1.1.1.1 Karotisstromgebiet (KSG) 10
1.1.1.2 Vertebrobasilläres Stromgebiet (VBS) 12
1.1.2 Venöse zerebrale Gefäßversorgung 12
1.1.3 Kleinkalibrige Gefäßversorgung des Gehirns 13
1.2 Die zerebrale Mikroangiopathie 14
1.2.1 Definition 14
1.2.2 Inzidenz, Pathologie und Pathogenese 15
1.2.3 Zusammenfassende Epikrise zerebraler Mikroangiopathie 20
1.2.4 Hirnschäden durch Mikroangiopathien 22
1.3 Zerebrale Mikroangiopathie in der Magnetresozanztomographie 24
1.4 Zerebrale Metastasierung 30
1.5 Zielsetzung und Rationale der Untersuchung 33
2 VORBEMERKUNG ZU VERÖFFENTLICHUNG 35
3 PUBLIKATION 37
4 ZUSAMMENFASSUNG 44
5 LITERATURVERZEICHNIS 48
6 ANLAGEN 68
DARSTELLUNG DES EIGENEN BEITRAGS 68
SELBSTÄNDIGKEITSERKLÄRUNG 69
CURRICULUM VITAE 70
PUBLIKATIONSLISTE DES PROMOVENDEN 73
DANKSAGUNG 75
| Identifer | oai:union.ndltd.org:DRESDEN/oai:qucosa:de:qucosa:16111 |
| Date | 21 August 2017 |
| Creators | Berk, Benjamin-Andreas |
| Contributors | Universität Leipzig |
| Source Sets | Hochschulschriftenserver (HSSS) der SLUB Dresden |
| Language | German |
| Detected Language | German |
| Type | doc-type:doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, doc-type:Text |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
Page generated in 0.0156 seconds