L'étude des mécanismes moléculaires impliqués dans la douleur nous permet d'identifier les acteurs jouant des rôles majeurs et ainsi de définir précisément d'excellentes cibles thérapeutiques. Les canaux ioniques sont à l'origine de nos perceptions douloureuses, ils sont responsables du transport des messages nociceptifs et nous avons montré qu'ils pouvaient également moduler le message nociceptif via l'activation du système opioïdergique. Les canaux ioniques Asic Sensing Ion Channels (ASIC) sont directement impliqués dans les phénomènes de perception nociceptive de l'acidose tissulaire et de l'inflammation. Les sous-unités ASIC3 impliquées dans ces perceptions ne sont pas sensibles à la Psalmotoxine (PcTx1). En effet, PcTx1 est un bloqueur spécifique des canaux ASIC1a homomériques. Ces canaux ASIC1a sont exprimés dans le système nerveux central et notamment au niveau des neurones de la corne dorsale de la moelle épinière. L'injection de PcTx1 dans le liquide cérébrospinal de souris et de rats induit une analgésie efficace dans différents modèles de douleurs thermique, mécanique, inflammatoire et neuropathique. L'analgésie induite par le blocage spécifique des canaux ASIC1a résulte de la stimulation des récepteurs opioïdergiques μ et δ. Ces récepteurs sont activés par la Met-enképhaline qui est libérée massivement lors de l'inhibition des canaux ASIC1a. Bien que la Met-enképhaline relarguée induise une tolérance, elle ne produit pas de troubles locomoteurs comme le fait la morphine. Ainsi nous avons mis en évidence que le blocage d'ASIC1a dans le système nerveux central est responsable d'un relargage de Met-enképhaline qui en activant les récepteurs μ et δ provoque une analgésie puissante sans induire certains des effets indésirables de la morphine, une molécule analégésique de référence utilisée couramment en clinique.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00320033 |
| Date | 21 December 2007 |
| Creators | Mazzuca, Michel |
| Publisher | Université de Nice Sophia-Antipolis |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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