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Previous issue date: 2014-03-04 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Previous studies have show that the organic nitrate tetrahydrofurfuryl (NTHF) induces
vasorelaxation in mesenteric artery rings with involvement of the NO-sGC-PKG
pathway. This study evaluated the action of NTHF on cardiovascular parameters in
spontaneously hypertensive (SHR) and Wistar Kyoto (WKY) rats, investigating: the
nitric oxide (NO) release, acute toxicity, the NTHF effect on blood pressure and heart
rate, its vasorelaxant effect and its ability to induce tolerance. NTHF increased NO
levels in rat aortic smooth muscle cells (SMC) and cardiomyocites. In acute toxicity
studies, a high single dose from NTHF showed low toxicity. In normotensive animals,
NTHF induced hypotension after oral administration of NTHF, and bradycardic and
hypotensive effects following administration of this nitrate. These results were similar
that found using nitroglycerine (NTG). In addition, these effects were not altered by
pretreatment with hexamethonium, a ganglionic blocker. However the treatment with
methylene blue, a sGC inhibitor, promoted attenuation of both hypotensive and
bradycardic effects, suggesting the involvement of the sGC pathway in these effects.
In mesenteric artery rings from SHR and WKY rats precontracted with phenylephrine,
NTHF induced concentration dependent vasodilatation in both intact and removed
endothelium. This result suggests that the vasorelaxant effect is an endothelium
derived relaxation factors (EDRFs) independent mechanism. Furthermore, in the
presence of NO° scavenging (PTIO) or ODQ, a sGC inhibitor, the vasorelaxation
induced by NTHF was decreased, indicating the involvement of NO-sGC pathway in
this response in both SHR and WKY. In the presence of cyanamide, an aldehyde
dehydrogenase (mtALDH) inhibitor, the vasorelaxant effect was diminished,
suggesting that NTHF is metabolized by this enzyme. After exposure to depolarizing
agent KCl, the nitrate effect was significantly attenuated, a characteristic of
substances which acts by K+ channels activation. This effect was confirmed after
using tetraetylamonium (TEA), a K+ channels inhibitor. In normotensive rats treated
with NTHF, the acute administration of NTHF promoted bradycardia and hypotension
were are not changed in relation to which those observed in vehicle-treated animals,
suggesting that organic nitrate did not induce in vivo tolerance. In vitro tolerance was
evaluated in both mesenteric artery rings from animals pretreated with NTHF as well
as rings previously exposed to isolated concentrations of NTHF. The vasorelaxant
effect was not modified by pretreatment or exposure to NTHF, unlike that observed
with NTG. In rings treated with NTG, the effect induced by NTHF was not modified,
indicating that NTHF did not promote in vitro tolerance. The results demonstrated that
NTHF promoted hypotensive and bradycardic effects in both SHR and WKY rats,
with involvement of sGC enzyme; NTHF induced a vasorelaxant effect with
participation of NO-sGC-PKG pathway and K+ channels. These effects seem to be
mediated by NO release from cardiomyocites and SMC. Finally this study will help to
advance the field towards clinical trials, since NTHF caused low toxicity and this
nitrate was devoid of in vivo and in vitro tolerance. / Estudos anteriores demonstraram que o nitrato orgânico tetra-hidrofurfurílico
(NTHF), promoveu efeito vasorrelaxante em artéria mesentérica de ratos
normotensos, com envolvimento da via NO-sGC-PKG. O objetivo deste trabalho foi
avaliar os efeitos cardiovasculares induzidos pelo NTHF em ratos espontaneamente
hipertensos (SHR) e normotensos Wistar Kyoto (WKY), investigando: a liberação de
óxido nítrico (NO), a toxicidade aguda, o efeito do NTHF sobre pressão arterial (PA)
e frequência cardíaca (FC), o efeito vasodilatador desse composto, além de sua
capacidade em induzir tolerância. Em células musculares lisas vasculares (CMLV)
de aorta de rato e cardiomiócitos, NTHF promoveu aumento dos níveis de NO. Na
avaliação da toxicidade aguda, NTHF foi administrado por via oral numa dose
elevada, e nestas condições o nitrato orgânico apresentou baixa toxicidade. Em
animais normotensos, NTHF promoveu hipotensão quando administrado por via oral
e efeito hipotensor e bradicárdico após a administração intravenosa, semelhante ao
observado pelo gliceril trinitrato (GTN). Este efeito não foi alterado pelo prétratamento
com hexametônio, um bloqueador nicotínico ganglionar. Porém, o
tratamento com azul de metileno, inibidor da enzima ciclase de guanilil solúvel
(sGC), promoveu diminuição da resposta, indicando a participação da sGC nos
efeitos hipotensor e bradicárdico. Em animais WKY e SHR NTHF promoveu efeito
hipotensor e bradicárdico. Em anéis de artéria mesentérica de ratos SHR e WKY,
pré-contraídos com fenilefrina, NTHF promoveu vasodilatação concentraçãodependente,
com endotélio vascular intacto ou removido, sugerindo um efeito
independente da liberação dos fatores relaxantes derivados do endotélio (EDRFs).
Na presença do sequestrador de NO radicalar (PTIO) ou do inibidor seletivo da sGC
(ODQ), o efeito vasorrelaxante do NTHF foi atenuado, indicando a participação da
via NO-sGC tanto em SHR quanto WKY. Na presença de cianamida, um inibidor da
enzima aldeído desidrogenase mitocondrial (mtALDH), o efeito vasorrelaxante foi
atenuado, indicando que o nitrato é metabolizado por esta enzima. Após a exposição
ao agente despolarizante KCl e após adição de tetraetilamônio (TEA), inibidor de
canais para K+, o efeito do NTHF foi diminuído. Em animais normotensos prétratados
com NTHF, a administração aguda de NTHF hipotensão e bradicardia,
comparáveis às observadas no grupo controle, sugerindo que o NTHF não induz
tolerância in vivo. A tolerância in vitro foi avaliada em artéria mesentérica de animais
tratados previamente com NTHF, quando previamente expostos a concentrações
isoladas do nitrato. O efeito vasorrelaxante não foi modificado pelo tratamento ou
exposição prévia ao NTHF. Efeito contrário ao obtido com GTN. Em anéis prétratados
com GTN, o efeito induzido pelo NTHF não foi modificado, sugerindo que o
nitrato em estudo não promove tolerância in vitro. Os resultados demonstram que o
NTHF promoveu efeito hipotensor e bradicárdico em animais normotensos e
hipertensos, com envolvimento da enzima sGC; apresentou efeito vasorrelaxante,
com participação da via NO-sGC-PKG e também de canais para K+. Esses efeitos
parecem ser mediados por meio da liberação de NO tanto em CMLV quanto em
cardiomiócitos. Por fim, NTHF evidencia um potencial clínico por apresentar baixa
toxicidade e não induzir tolerância in vivo e in vitro
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:tede.biblioteca.ufpb.br:tede/6808 |
| Date | 04 March 2014 |
| Creators | Furtado, Fabiola Fialho |
| Contributors | Medeiros, Isac Almeida de |
| Publisher | Universidade Federal da Paraíba, Programa de Pós Graduação em Produtos Naturais e Sintéticos Bioativos, UFPB, BR, Farmacologia |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFPB, instname:Universidade Federal da Paraíba, instacron:UFPB |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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