La voie de synthèse des acides aminés ramifiés est présente chez les plantes, les bactéries et les champignons mais est absente chez les mammifères. C’est pourquoi il est intéressant de cibler cette voie métabolique par des inhibiteurs spécifiques des enzymes qui la compose afin de développer des herbicides non sélectifs. Une famille d’herbicide déjà commercialisée agit sur la première enzyme de cette chaine enzymatique. Néanmoins des cas de mauvaises herbes résistantes à ces composés sont apparus et leur incidence continue d’augmenter. Il apparait donc important de cibler une autre enzyme de la voie de synthèse de ces acides aminés ramifiés afin de contourner ce problème de résistance.L’enzyme cétoacide réductoisomérase (KARI) intervient également dans la voie métabolique citée précédemment. Deux inhibiteurs IpOHA et Hoe 704 ont été développés dans les années 1980, mais malheureusement n’ont pas montré d’activité lors de traitements en plein champ. Cependant ils restent tous les deux, les références en tant qu’inhibiteurs in vitro.L’analyse de la diffraction par rayons X de KARI cristallisée avec un des inhibiteurs ou son substrat naturel montre que les groupements fonctionnels portés par ces derniers viennent complexer deux cations métalliques au sein du site actif. De plus la comparaison des structures des inhibiteurs ou des états de transition du substrat permet de dégager une structure générale pour le développement de nouvelles molécules potentiellement actives. Ainsi trois sous-structures doivent être présentes avec une double pince complexante, un groupement lipophile et un groupement accepteur de liaison hydrogène.Dans ce contexte, différents groupements comme des oxydes de diorganylphosphines, des dihydropyrimidinediones, des dérivés d’acides carboxyliques ou hydroxamiques peuvent être modifiés et utilisés comme motifs complexants. Les fonctions et groupements fonctionnels cités ont déjà prouvé leur efficacité lors du développement d’autres inhibiteurs de métalloenzymes. / The branched-chain amino acids metabolic pathway is present in many living beings such as plants, bacteria and fungi but not in mammals. This is why it has been interesting to target this enzymatic pathway with specific inhibitors in order to develop non-selective herbicides. The main non-selective herbicides commercialised inhibit the first enzyme of this metabolic route. However more and more cases of resistant weed appeared and spread. Thus it raises the interest and importance of designing new compounds targeting another enzyme from the biological pathway in order to circumvent the resistance issue.The Ketolacid Reductoisomerase (KARI) protein also intervenes in the aforementioned enzymatic pathway. Although two inhibitors, IpOHA and Hoe 704, were synthesised during the 80s they have not proven active enough in field treatment. Nonetheless both inhibitors remain as references for in vivo biological activity.The X-ray diffraction representations of KARI including each inhibitor or its natural substrate show that the functional groups borne by the latter chelate two metal cations within the active site. Moreover the comparison between inhibitor structures and the substrate transition states reveals a general pattern in order to design and develop new potential biologically active compounds. For that purpose three major substructure units have to be considered: a double chelating pincer, a lipophilic group and a hydrogen bond accepting moiety.In this context different functional groups such as diorganylphosphine oxides, dihydropyrimidinediones, carboxylic acid or hydroxamic acid derivatives could be modified and used as chelating motifs. The functional groups listed have already proven their efficacy as part of other metalloenzyme inhibitors.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2015ENCM0020 |
| Date | 04 December 2015 |
| Creators | Blanchard, Vincent |
| Contributors | Montpellier, Ecole nationale supérieure de chimie, Virieux, David, Pirat, Jean-Luc |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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