Neuroligine (NL) sind vorwiegend postsynaptisch lokalisierte transmembrane Adhäsionsmoleküle, die in Wechselwirkung mit dem präsynaptisch lokalisierten Protein Neurexin eine wichtige Rolle in der Reifung und Funktion von Synapsen spielen. Es existieren verschiedene NL-Isoproteine (NL-1 – NL-4), die sich in ihrer Assoziation zu exzitatorischen und inhibitorischen Synapsen unterscheiden. Die funktionelle und klinische Relevanz der Neuroligine belegen beispielhaft Mutationen des Isotyps NL 4, welche mit neuropsychiatrischen Erkrankungen wie Autismus-Spektrum-Störungen assoziiert vorkommen.
Anhand eines durch Ausschalten des human-orthologen NL-4-Gens generierten Mausmodells (NL 4 Knockout, NL 4 KO) konnte in vorhergehenden Studien die Bedeutung einer immunhistochemisch beobachteten Lokalisation von NL 4 an glycinergen Synapsen der Retina für die inhibitorische synaptische Übertragung nachgewiesen werden. Im Unterschied dazu konnte kein Zusammenhang zwischen einer in Schicht IV des Barrel-Kortex nachweisbaren Lokalisation von NL-4 mit inhibitorischen Synapsen hergestellt werden. Deshalb, und aufgrund der in Schicht IV dominierenden exzitatorischen Verschaltung von thalamischen Projektionen und den kolumnenassoziierten Rückverschaltungen aus dem Neokortex, lässt sich eine Interaktion von NL-4 mit exzitatorischen Synapsen in diesem Areal vermuten. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde anhand der NL-4-KO-Modellmaus der Frage nachgegangen, inwiefern NL-4 die exzitatorische synaptische Übertragung im Barrel-Kortex beeinflusst. Dafür wurden mit Hilfe der Patch-Clamp-Technik abgeleitete AMPA-Rezeptor-vermittelte exzitatorische postsynaptische Ströme (EPSC) von bedornten Sternzellen, Sternpyramiden- und Pyramidenzellen der Schicht IV ausgewertet und zwischen NL-4-Wildtyp- (NL 4-WT) und NL 4 KO-Neuronen verglichen. Dabei zeigten NL 4-KO-Neurone signifikant veränderte Parameter der EPSC-Kinetik. Die Abfallszeit war in NL 4 KO-Neuronen signifikant länger, das maximale Gefälle und die maximale Steigung signifikant flacher gegenüber NL-4-WT-Kontrollen. Diese Veränderungen sprechen für eine funktionelle Relevanz von NL-4 für die AMPA-Rezeptor-vermittelte synaptische Übertragung auf exzitatorische Neurone in Schicht IV des Barrel-Kortex. Das Muster der in NL-4-KO-Neuronen veränderten EPSC-Kinetik weist dabei auf eine Modulation der biophysikalischen AMPA-Rezeptoreigenschaften hin und könnte mit Veränderungen der synaptisch exprimierten AMPA-Rezeptor-TARP-Subtypen in Zusammenhang stehen, die über Proteine der postsynaptischen Dichte (wie PSD-95 und S SCAM) mit Neuroliginen interagieren.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:uni-goettingen.de/oai:ediss.uni-goettingen.de:11858/00-1735-0000-0001-BC65-A |
| Date | 20 November 2013 |
| Creators | Olt, Stephen |
| Contributors | Staiger, Jochen Prof. Dr. |
| Source Sets | Georg-August-Universität Göttingen |
| Language | deu |
| Detected Language | German |
| Type | doctoralThesis |
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