A doença de Chagas é uma das principais Doenças Tropicais Negligenciadas (DTNs) e considerada um importante problema de saúde pública, pois acomete milhares de pessoas e outras, permanecem expostas ao risco de infecção. É descrito que as terapias disponíveis baseadas no benzonidazol e nifurtimox, provocam severos efeitos colaterais, além de possuírem baixa eficácia durante a fase crônica da doença. Estudos fitoquímicos relatam que o oleorresina de copaíba, extraído de árvores do gênero Copaífera, é constituído por diversos terpenos que apresentam alta atividade e seletividade contra Trypanosoma cruzi. Portanto, na busca de moléculas alternativas para tratamento dessa patologia, o objetivo deste trabalho consistiu em determinar o potencial tripanocida in vitro de derivados semissintéticos, obtidos a partir dos terpenos óxido de cariofileno e ácido copálico. O ácido copálico foi obtido por métodos cromatográficos, porém devido às dificuldades encontradas durante a execução do trabalho, não foram obtidos derivados semissintéticos a partir dessa substância embora, algumas das metodologias propostas proporcionaram a obtenção do diterpeno ácido 19-ent-cauranóico, pouco descrito na literatura. As reações de síntese para o óxido de cariofileno resultaram em oito derivados semissintéticos (D1 a D8). Logo, no presente trabalho foram determinadas as atividades biológicas in vitro dos seguintes compostos: óleo de copaíba, ácido 19-ent-cauranóico, ácido copálico, óxido de cariofileno, os derivados D1 a D7 e benzonidazol. D8 foi instável a presença de luz. A atividade citotóxica dos compostos foi avaliada sobre a linhagem celular de mamífero LLC-MK2 e os ensaios tripanocidas, obtidos sobre as formas epimastigotas e tripomastigotas das cepas Y e Bolívia. Todas as substâncias apresentaram citotoxicidade moderada, porém as modificações estruturais em D1, D2, D3 foram importantes por reduzir o efeito tóxico sobre células LLC-MK2. Os derivados semissintéticos do óxido de cariofileno apresentaram maior atividade sobre as formas evolutivas de T. cruzi quando comparados ao produto bruto. Além disso, a ação da maioria dessas substâncias demonstrou ser mais seletiva para os parasitos do que para células de mamífero. Deve-se destacar que a estrutura química de D3 mostrou-se promissora, pois os resultados indicaram que o derivado foi efetivo tanto para reduzir a citotoxicidade quanto por ser ativo para ambas as formas das cepas Y e Bolívia. Os dados obtidos neste trabalho confirmam a efetividade da química orgânica sintética como um mecanismo ímpar para potencializar a ação de substâncias terapeuticamente úteis, de modo que estudos posteriores serão realizados a fim de determinar a atividade desses novos compostos em protocolos in vivo, bem como determinar os possíveis mecanismos de ação dos mesmos, sobre estruturas biológicas ou rotas metabólicas do protozoário T. cruzi. / Chagas\' disease is one of the most important tropical neglected diseases in global public health, affecting thousands of people, and exposing other ones to the infection risk. According to the literature, therapies with benznidazole and nifurtimox cause serious side effects, and show low efficacy during the chronic phase of the disease. Phytochemical studies showed that copaiba oils obtained from threes of Copaifera genus present several terpenes that show high activity and selectivity against Trypanosoma cruzi. In order to search alternative molecules for this treatment, the aim of this study was to determine the in vivo potential trypanocidal effect of semisynthetic derivatives obtained by the terpenes caryophyllene oxide and copalic acid. We obtained copalic acid by chromatographic methods but due some difficulties during the procedure, we could find no semisynthetic derivatives from this substance besides, some purposed methodologies allowed the obtaining of the diterpene acid 19-ent-cauranoic that was not commonly described on the literature. The synthesis reactions for caryophyllene oxide resulted in eight semisynthetic derivatives (D1 to D8). So, we could determine the in vivo biological activities of the following compounds: copaiba oil, acid 19-ent-cauranoic, copalic acid, caryophyllene oxide, D1 to D8 derivatives, and Benznidazole. D8 was unstable in the presence of light. Cytotoxic activities of the compounds were evaluated by cellular mammal strain LLC-MK2 and trypanocidal activity assays, obtained from epimastigotes and trypomastigotes forms of Bolivia and Y strains. All the substances showed high activity on the evolutive forms of T.cruzi when compared with the row product. Besides, the action of great part of the substances has been shown more selectivity for parasites than the mammals´ cells. The test results of chemical structure of D3 showed that its derivative was effective for both cases reducing the toxicity, and being active for Bolivia and Y strains. Obtained data confirmed the effectiveness of the synthetic organic chemistry as a very important way to increase the action of substances therapeutically so useful that posterior studies will be accomplished in order to determine the activity of these new in vivo compounds protocols, as well as to indicate its possible action mechanisms on biological structures or metabolic routes of the protozoa T. cruzi.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:teses.usp.br:tde-26112014-143911 |
| Date | 26 September 2014 |
| Creators | Gisele Bulhões Portapilla |
| Contributors | Sérgio de Albuquerque, Niege Araçari Jacometti Cardoso Furtado, Clovis Wesley Oliveira de Souza |
| Publisher | Universidade de São Paulo, Biociências Aplicadas à Farmácia, USP, BR |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP, instname:Universidade de São Paulo, instacron:USP |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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