WILKE, Diego Veras. Estudo do potencial anticâncer de substâncias obtidas do zoantídeo protopalythoa variabilis Duerden, 1898 (cnidaria, anthozoa) encontrado no litoral cearense. 2009. 171 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2009 / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-06-08T12:05:07Z
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Previous issue date: 2009 / Cancer is one of the biggest health problems in all over the world and causes a great amount of death of children and adults. Despite success of several cancer therapies, the ideal anticancer drug is not available yet and the numerous side effects are a limiting point. The natural products research, although recent, has shown often a variety of new chemical structures and potent biological activities. Cytotoxic compounds with possible cancer chemotherapy application are commonly isolated from marine organisms. Two within four marketed drugs from marine sources are used for cancer chemotherapy. Besides small weight molecules, the polysaccharides biological response modifiers also have showing to be a promising field as adjuvant in traditional chemotherapy. Cnidarians together with sponges, ascidians, mollusks and algae form the most promising marine group. The zoanthid Protopalythoa variabilis (Cnidaria, Anthozoa) is found in coastline of whole world, however its pharmacological potential have never been investigated before. The antitumor potential of compounds from P. variabilis from Ceará coast was evaluated in this work. The chemical fractionation guided by the cytotoxicity on four tumor cell lines (HL-60, leukemia; HCT-8, colon; SF-295, central nervous system and MDA-MB-435, melanoma) from crude hydroalcoholic extract yield two new lipidic -amino acids (1a/1b) in mixture from hexane fraction and five fractions (EtOAc-P-1-5) containing sterols signals from ethyl acetate fraction. 1a/1b showed a mean inhibitory concentration mean (IC50) of 85 ng/mL against cell lines tested, whereas EtOAc-P-4, the most powerful of EtOAc derivatives fractions, showed a mean IC50 of 117.5 ng/mL. This was the first report of lipidic amino acids obtained from natural sources and also the first cytotoxic data for this class of compounds. The cytotoxic investigation of 1a/1b and EtOAc-P-4 on HL-60 cells showed treated-cells dead by apoptosis with critical involvement of intrinsic pathway. Protein-bound sulfated polysaccharides (PPV) with high molecular mass were obtained from residue of the hydroalcoholic extract. PPV did not showed cytotoxicity on tumor cell lines in vitro, however it induced 50% of tumor growth inhibition on melanoma B-16 bearing-mice. No toxic evidences were observed in histopathology analysis as well as in biochemical and hematological parameters, however circulating monocytes increased with PPV treatment. In addition peritoneal macrophages investigated in vitro confirmed that PPV is a biological response modifier. The PPV-induced macrophage activation stimulated the release of nitric oxide and cytokines IL-1 and IL-6, but did not do TNF-. This work showed that P. variabilis is a rich source of antitumor compounds, having both small cytotoxic molecules and polysaccharides biological response modifiers with antitumor activity in vivo. / O câncer é um dos principais problemas mundiais de saúde e uma das causas mais importantes de morbidade e mortalidade em crianças e adultos. Apesar do sucesso no tratamento de diversos tipos de tumor, ainda não se chegou ao fármaco ideal e as terapias existentes nem sempre alcançam resultados satisfatórios além de induzir muitos efeitos colaterais. A pesquisa em produtos naturais marinhos (PNM), embora recente, tem revelado uma enorme diversidade de estruturas químicas, muitas vezes inéditas e com potente atividade biológica. Moléculas citotóxicas, com potencial aplicação na quimioterapia do câncer, são freqüentemente isoladas dos organismos marinhos e dos quatro fármacos oriundos de PNM comercializados atualmente, dois são utilizados na quimioterapia do câncer. Além dos metabólitos secundários, o estudo de polissacarídeos modificadores da resposta biológica para imunoterapia adjuvante também vem surgindo como uma área bastante promissora. Os cnidários juntamente com esponjas, ascídias, moluscos e algas compõem o grupo de representantes marinhos quimicamente mais prolíficos. O zoantídeo Protopalythoa variabilis (Cnidaria, Anthozoa) é encontrado no litoral do mundo inteiro, porém o seu potencial farmacológico nunca foi investigado anteriormente. O potencial antitumoral de substâncias obtidas do P. variabilis encontrado no litoral cearense foi avaliado neste trabalho. O fracionamento guiado pela citotoxicidade de 4 linhagens de células tumorais (HL-60, leucemia; HCT-8, cólon; SF-295, sistema nervoso central e MDA-MB-435, melanoma) do extrato hidroalcoólico bruto (EHB) rendeu uma mistura de alfa-aminoácidos lipídicos (1a/1b) inéditos a partir da fração hexano e 5 frações (AcOEt-P-1-5) contendo sinais compatíveis com esteróides da fração acetato de etila. Os 1a/1b apresentaram uma média de concentração inibitória média (CI50) nas linhagens testadas de 85 ng/mL, enquanto a AcOEt-P-4, mais ativa dentre as derivadas da AcOEt exibiu uma média de CI50 de 117,5 ng/mL. Essa foi a primeira vez que alfa-aminoácidos lipídicos foram obtidos de uma fonte natural e também que o potencial citotóxico de compostos dessa classe é demonstrado. O estudo da citotoxicidade dos 1a/1b e da AcOEt-P-4, na linhagem leucêmica HL-60, revelou que estas amostras devem sua atividade à indução de apoptose com via intrínseca desempenhando um importante papel. A partir do resíduo do EHB do P. variabilis, foram obtidos polissacarídeos sulfatados ligados a proteínas (PPV). O PPV não apresentou citotoxicidade contra as células tumorais in vitro, porém induziu 50% de inibição do crescimento tumoral em camundongos transplantados com a linhagem B-16 (melanoma). As análises dos parâmetros bioquímicos, hematológicos e histopatológicos indicaram que o PPV não apresentou toxicidade nos animais e aumentou a proliferação de monócitos. Estudos adicionais com macrófagos peritoneais in vitro confirmaram que o PPV é um modificador da resposta biológica. A ativação dos macrófagos pelo PPV induziu a produção de óxico nítrico, e das citocinas IL-1 e IL-6, mas não TNF-alfa. O presente trabalho mostrou que a espécie P. variabilis é uma rica e profícua fonte de compostos com potencial antitumoral a ser explorada, possuindo tanto metabólitos citotóxicos capazes de induzir apoptose em células tumorais diretamente, quanto macromoléculas imunomoduladoras com atividade antitumoral in vivo.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.repositorio.ufc.br:riufc/2713 |
| Date | January 2009 |
| Creators | Wilke, Diego Veras |
| Contributors | Costa-Lotufo , Letícia Veras |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFC, instname:Universidade Federal do Ceará, instacron:UFC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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