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Previous issue date: 2016-03-28 / Nanoparticles are considered systems of great interest for medicine, since they can enhance
the therapeutic effects of various active as anti-inflammatories, such as meloxicam. The
inflammatory process is associated with several diseases. Thus, in the present study, we
investigated the pharmacological action of nanoencapsulated meloxicam, pegylated or not,
using diseases animal models, associated with inflammation in mice. First, to evaluate the
time/response curve of meloxicam loaded-nanocapsules (NC-M) and free meloxicam (M-F)
was carried out acute inflammation model (pleurisy) induced by carrageenan (Cg) in male
adult Swiss mice (20-25g). Subsequently, it was performed the evaluation of NC-M and M-F
effects in Alzheimer's disease (AD) model induced by β-amyloid peptide (βa) in male adult
Swiss mice (20-25g). Later, in order to reduce some of challenges that hinder the use of
nanoparticles in clinical practice, we tried to coat the nanocapsules with polyethylene glycol
(PEG), protecting the nanoparticles from recognition by opsonin and prolonging the
circulation time. Finally, we evaluated the effect of nanocapsules containing meloxicam and
coated with PEG (NCPEG-M) and M-F in a Parkinson's disease (PD) model induced by the
neurotoxin 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) in male adult C57/black
mice (20-25g). For experimental models (pleurisy, AD and PD), mice were divided into six
groups: control; induced; nano; free; induced-nano; and free-induced. The animals of control
and induced groups received suspensions without meloxicam, mice belonging to nano and
induced-nano groups received nanoencapsulated meloxicam (NC-M or NCPEG-M), while the
animals of free and free-induced groups received free drug (M-F). Nanoencapsulated and free
meloxicam were administered at dose of 5 mg/kg by gavage. In pleurisy model, it was
observed that the treatment with the NC-M had a beneficial effect higher than M-F against the
increase in total and differential of leukocytes, and in cytokines and of acid α-1-glycoprotein
levels induced Cg in the pleural exudate. In AD, the NC-M reversed the memory and learning
deficit and the changes on the Na+/K+-ATPase and cyclooxygenase (COX)-2 activities
induced by βa in the hippocampus of mice, whereas the M-F only reversed the COX-2
activity. Also in this model, it was found that AD induced by βa peptide, in the short-term, is
not a determining factor for reproducing the enzymatic modifications of creatine kinase,
adenylate kinase and pyruvate kinase activities observed in the brains of post-mortem patients
with AD. Based on the results obtained in models of pleurisy and AD, it can be seen that the
NC-M showed anti-inflammatory effect. However, in order to improve the pharmacological
effect of NC-M, particularly in diseases that affect the central nervous system, NC-M were
coated with PEG and characterized. The NCPEG-M had an average particle diameter of 261 ±
13 nm, polydispersity index of 0.15 ± 0.07, pH values of 5.0 ± 0.2 and zeta potential values of
-37.9 ± 3.2 mV. Furthermore, suspensions containing NCPEG-M provided to be highly
homogeneous with a narrow size distribution with pH and zeta potential suitable.
Pharmacological effect of NCPEG-M was tested in PD model. It was noted that the NCPEGM
improved motor and nesting changes, and biochemical changes induced by MPTP, while
the M-F had no effect. In this context, we can conclude that NC-M, pegylated or not,
exhibited a superior pharmacological effect than free active in different models of diseases
related to inflammation in mice. / As nanopartículas são sistemas carreadores de fármacos de grande interesse para a Medicina
porque podem potencializar os efeitos terapêuticos de diversos ativos como antiinflamatórios,
tais como o meloxicam. Portanto, no presente estudo foi investigada a ação
farmacológica do meloxicam nanoencapsulado, peguilado ou não, em modelos animais de
doenças associadas ao processo inflamatório em camundongos. Primeiramente, para avaliar a
curva tempo/resposta das nanocápsulas contendo meloxicam (NC-M) e do meloxicam livre
(M-L) foi realizado um modelo de inflamação aguda (pleurisia) induzido por carragenina (Cg)
em camundongos adultos machos (20-25g), da linhagem Swiss. Subsequentemente, foi
realizada a avaliação do efeito das NC-M e do M-L em um modelo de doença de Alzheimer
(DA) induzido pelo peptídeo β-amilóide (βa) em camundongos adultos machos (20-25g), da
linhagem Swiss. Posteriormente, com intuito de diminuir alguns desafios que dificultam a
utilização das nanopartículas na prática clínica, buscou-se revestir as nanocápsulas com
polietilenoglicol (PEG), visando proteger as nanopartículas contra o reconhecimento pelas
opsoninas e assim prolongar o tempo de circulação. Por último, foi avaliado o efeito das
nanocápsulas contendo meloxicam e revestidas com PEG (NCPEG-M) e do M-L em um
modelo experimental da doença de Parkinson (DP) induzido pela neurotoxina 1-metil-4-fenil-
1,2,3,6-tetra-hidropiridina (MPTP) em camundongos adultos machos (20-25g), da linhagem
C57/black. Para os modelos experimentais (pleurisia, DA e DP), os camundongos foram
divididos em seis grupos: controle; induzido; nano; livre; nano induzido; e livre induzido. Os
animais pertencentes aos grupos controle e induzido receberam suspensões sem o meloxicam,
os camundongos pertencentes aos grupos nano e nano induzido receberam o meloxicam
nanoencapsulado (NC-M ou NCPEG-M), enquanto os animais dos grupos livre e livre
induzido receberam o fármaco na forma livre (M-L). As suspensões contendo meloxicam
livre ou nanoencapsulado foram administradas na dose de 5 mg/kg pela via intragástrica. No
modelo da pleurisia, observou-se que o tratamento com as NC-M apresentou um efeito
benéfico superior ao ativo livre contra o aumento no número total e diferencial de leucócitos,
e nos níveis de citocinas e de α-1-glicoproteína ácida induzidas pela Cg no exsudado pleural.
Na DA, as NC-M reverteram o déficit de memória e aprendizado, assim como as alterações
na atividade da Na+/K+-ATPase e da ciclo-oxigenase (COX)-2 induzidas pelo peptídeo βa no
hipocampo dos camundongos, ao passo que o M-L reverteu apenas a atividade da COX-2.
Ainda neste modelo, verificou-se que a DA induzida pelo peptídeo βa, em curto prazo, não é
um fator determinante para reproduzir as alterações na atividade da creatina cinase, da
adenilato cinase e do piruvato cinase observadas nos cérebros post-mortem de pacientes com
a DA. Baseado nos resultados obtidos nos modelos da pleurisia e DA, pode-se observar que
as NC-M apresentaram efeito anti-inflamatório. Porém, em vista de melhorar o efeito
farmacológico dessas NC-M, principalmente em doenças que acometem o sistema nervoso
central, as mesmas foram revestidas com PEG e devidamente caracterizadas. As NCPEG-M
apresentaram um diâmetro médio de partícula de 261 ± 13 nm, um índice de polidispersão de
0,15 ± 0,07, os valores de pH de 5,0 ± 0,2 e os valores de potencial zeta de -37,9 ± 3,2 mV.
Além disso, as suspensões contendo NCPEG-M apresentaram-se altamente homogêneas com
estreita distribuição de tamanho, com pH e potencial zeta adequados. O efeito farmacológico
das NCPEG-M foi testado no modelo de DP. Observou-se que as NCPEG-M melhoraram as
alterações motoras e de nidificação, além de modificações bioquímicas induzidas pelo MPTP,
ao passo que o M-L não apresentou efeito. Nesse contexto, pode-se concluir as NC-M,
peguiladas ou não, apresentaram um efeito farmacológico superior ao ativo livre, em
diferentes modelos de doenças associadas ao processo inflamatório em camundongos.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:tede.universidadefranciscana.edu.br:UFN-BDTD/568 |
| Date | 28 March 2016 |
| Creators | Ianiski, Francine Rodrigues |
| Contributors | Luchese, Cristiane, Rech, Virginia Cielo, Nogueira, Cristina Wayne, Prigol, Marina, Mortari, Sérgio Roberto, Bulhões, Luis Otávio Sousa |
| Publisher | Centro Universitário Franciscano, Programa de Pós-Graduação em Nanociências, UNIFRA, Brasil, Biociências e Nanomateriais |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Repositório Institucional Universidade Franciscana, instname:Universidade Franciscana, instacron:UFN |
| Rights | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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