La polyglobulie (PG) a un arrière plan clinique et physiopathologique varié, et dont la connaissance a beaucoup évolué depuis 5 ans. Elle a pour caractéristique nécessaire et commune une augmentation du volume globulaire total qui peut résulter de mécanismes moléculaires différents. L'érythrocytose est une forme de la PG ou` seule la lignée érythroïde semble être augmentée. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés à la mutation JAK2 (Val617Phe) et aux gènes EPOR, VHL, PHD2 chez des patients présentant une érythrocytose d'origine inconnue (98 familles). Nous avons trouvé 3 nouvelles mutations délétionnelles et d'autres mutations faux-sens et silencieuses sur EPOR. Les cellules FDCP-1 et 32D transfectées, qui expriment les récepteurs tronqués ont montré une hypersensibilité à l'Epo à concentration basse. Les analyses Epo-dose-réponse pour une mutation faux-sens étaient semblables à celles du type sauvage. La mutation JAK2(Val617Phe) était présente avec une faible fréquence dans la série de patients étudiés. La recherche des mutations dans le gène PHD2 nous a permis de trouver 3 nouvelles mutations frame-shift et non-sens, les seules connues à ce jour: Elles entraînent la perte d'une partie ou de l'ensemble du site catalytique de PHD2 dans l'hypothèse où elles seraient synthétisées. Ainsi, ces mutations et les deux autres mutations faux-sens décrites démontrent l'importance de PHD2 dans la régulation de la voie de HIF-α, et qu'une perturbation de cette régulation pourrait conduire à une PG. La majorité des patients reste sans défaut moléculaire identifié, et des recherches complémentaires sont nécessaires. Nous avons également étudié deux Hbs augmentant l'affinité pour l'oxygène: les Hbs Nantes et La Coruña. Enfin, nous avons cherché des mutations dans les 3 exons de DPGM chez 4 patients avec un taux de 2,3-DPG bas. Une seule mutation a été trouvée dans la région 5`, dans l'exon 1 non traduit, elle nécessite des études complémentaires.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00462104 |
| Date | 17 December 2008 |
| Creators | Dabbachi, Maha |
| Publisher | Université Paris-Est |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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