L’hyperaldostéronisme primaire [HAP] résulte d’une hypersécrétion d’aldostérone d’origine surrénale. La compréhension de la pathogénie de cette maladie, dont la prévalence est estimée à 10% de la population hypertendue, est essentielle pour le développement de nouveaux outils diagnostiques et thérapeutiques. Dans ce contexte, ce travail de doctorat avait pour but d’identifier de nouvelles orientations thérapeutiques en testant un inhibiteur de l’aldostérone synthase et de rechercher de nouveaux marqueurs diagnostiques par l’étude du profil d’expression des microARN [miRs]. Dans une étude de phase II, 14 patients présentant un HAP ont reçu un inhibiteur de l’aldostérone synthase : le LCI699 pendant 4 semaines. Nous avons ainsi pu montrer que le LCI699 permet de diminuer les concentrations d’aldostérone de 70 à 80% et de normaliser la kaliémie chez tous les patients. En revanche, il n’a qu’un effet modéré sur la pression artérielle et sur l’élévation des concentrations de rénine, et n’est que partiellement sélectif pour l’aldostérone synthase. De plus son efficacité est moindre que celle de l’éplérénone, antagoniste minéralocorticoide administré aux mêmes patients au décours du LCI699. Nous avons ensuite étudié l’expression de 754 miRs dans des adénomes produisant de l’aldostérone [APA] et dans des surrénales contrôles. L’hypothèse était qu’une dérégulation de leur expression pouvait être impliquée dans la tumorigénèse et la surproduction d’aldostérone. L’objectif secondaire était d’identifier des miRs utilisables en tant que biomarqueurs. Cette analyse par carte microfluidique a révélé que 27 miRs sont significativement sous exprimés dans les APA et un seul miR est surexprimé. L’expression différentielle de deux de ces miRs : miR 137 et miR 375 a pu être confirmée dans une cohorte de validation de 36 APA: Des résultats préliminaires in vitro indiquent que le miR 375 pourrait induire une diminution de la synthèse d’aldostérone. Enfin, l’analyse de l’expression de ces miRs dans le plasma a permis de mettre en évidence une sous-expression du miR 375 chez les patients atteints d’HAP en comparaison à des sujets sains. En conclusion, le blocage de la biosynthèse de l’aldostérone représente une nouvelle option thérapeutiques, cependant il est nécessaire de développer une seconde génération de molécules : plus puissantes et plus sélectives. Les analyses effectuées sur les APA ouvrent de nouvelles perspectives pour l’identification de nouveaux biomarqueurs tels que les miRs circulants / Primary aldosteronism [PA] results from the hypersecretion of aldosterone by the adrenals. Understanding the pathogenesis of the disease is essential for identifying new diagnostic and therapeutic tools. In this context the purpose of my PHD was to investigate the effects of an aldosterone synthase inhibitor and second to investigate new diagnostic options by the extensive study of microRNA [miRNA]. In a phase II clinical study, 14 patients with PA were administered an aldosterone synthase inhibitor: LCI699. Four weeks of treatment lead to a 70 to 80% decrease in aldosterone concentration, associated with the cure of hypokalemia. However, there was only a mild effect on blood pressure and volemia (reflected by renin concentration). In addition, these results demonstrated an incomplete selectivity of LCI699 for aldosterone synthase in vivo, and showed that LCI699 is less potent than the blocker of the mineralocorticoid receptor: eplerenone . We also characterized the miRNA profile of Aldosterone producing adenomas [APA]. The hypothesis was that a dysregulation of the expression of miRNA could induce tumorigenesis and increase the production of aldosterone. The secondary aim of the study was to identify miRNA that could be measured in plasma as biomarkers. miRNA profiling of 754 miRNA using quantitative PCR Low Density array, revealed 28 miRNA whose expression was significantly different in APA. The differential expression of two miRNA: miRNA 137 and miRNA 375 was confirmed in a validation cohort of 36 APA. Preliminary in vitro studies showed that up-regulation of intracellular levels of miR 375 may reduce aldosterone secretion in H295R cells. Lastly, circulating plasma levels of miR 375 are differentially expressed between patients with PA and healthy volunteers. In conclusion, the blocking of the aldosterone pathway in hypertensive patients is a novel therapeutic option but second-generation drugs more potent and more selective of aldosterone synthase are required. Profiling miRNA in APA offers new prospect for the development of biomarkers, such as measuring circulating miRNA in plasma
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2012PA05T075 |
| Date | 15 November 2012 |
| Creators | Amar, Laurence |
| Contributors | Paris 5, Zennaro, Maria-Christina, Azizi, Michel |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text, Image |
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