L’infection par HIV-1 représente un des problèmes de santé publique majeurs de notre société actuelle. Le traitement HAART (Highly Active AntiRetroviral Therapy) inhibe le cycle réplicatif viral mais ne permet pas l’éradication du HIV-1. La principale cause de cet échec thérapeutique est la persistance de réservoirs cellulaires infectés de manière latente par HIV-1, qui, lors de l’arrêt du traitement HAART, sont à l’origine d’un rebond de la charge plasmatique virale. Le défi actuel est donc de découvrir de nouvelles méthodes d’élimination des cellules réservoirs. Une des stratégies envisagées est de forcer l’expression virale dans les cellules infectées de manière latente afin d’entraîner leur destruction suite à leur détection par le système immunitaire ou suite aux effets cytopathiques viraux. Parallèlement, le traitement HAART serait maintenu afin de limiter la propagation des virions néo-synthétisés. Plusieurs éléments sont impliqués dans la répression transcriptionnelle associée à la latence post-intégrationnelle du virus HIV-1 : la nature du site d’intégration ; l’absence de facteurs cellulaires inductibles tels que NF-κB ; la structure chromatinienne du provirus et les modifications post-traductionnelles des histones ; l’absence de niveaux suffisants de la protéine trans-activatrice Tat. De plus, notre laboratoire a précédemment mis en évidence un lien entre deux de ces éléments, en démontrant, dans une lignée modèle de latence post-intégrationnelle, que la cytokine pro-inflammatoire TNFα, un activateur de la voie de signalisation NF-κB, permet une réactivation synergique de l’expression virale combinée à l’inhibiteur d’histone-désacétylases (HDACI) TSA. Cependant, l’utilisation thérapeutique du TNFα et de la TSA est inenvisageable en raison de leurs toxicités.
Au cours de notre thèse, nous avons montré que la prostratine, un ester de phorbol non-tumorigène qui active la cascade NF-κB, combinée à des HDACIs déjà utilisés en thérapie humaine, réactive en synergie l’expression virale dans des cellules modèles de latence post-intégrationnelle (U1, J-Lat 8.4 et 15.4). Nous avons également constaté que des cellules dont l’expression virale n’est pas réactivée par un traitement individuel (prostratine ou HDACIs) peuvent être réactivées par la combinaison prostratine+HDACI. Au niveau moléculaire, nous avons montré que le VPA intensifie la cascade NF-κB induite par la prostratine, et permet, combiné à cette dernière, un remodelage plus efficace du nucléosome répresseur nuc-1 et une activation synergique de la transcription. Nous avons testé les combinaisons prostratine+HDACIs sur des cultures ex vivo de PBMCs (Peripheral Blood Mononuclear Cells) provenant de patients HIV-1+ avirémiques et traités par la HAART. Les combinaisons prostratine+HDACIs réactivent l’expression virale de 25/42 cultures de PBMCs testées avec une réactivation synergique dans 17/25 cas. De plus, la combinaison prostratine+SAHA réactive l’expression virale de 7/9 cultures testées de lymphocytes T CD4+ HLA DR-.
Cette étude suggère que des traitements combinant deux types différents d’activateurs de l’expression du HIV-1 pourraient être utilisés comme adjuvant de la thérapie HAART afin d’accélérer la purge des réservoirs cellulaires infectés de manière latente.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:BICfB/oai:ulb.ac.be:ETDULB:ULBetd-12302009-161236 |
| Date | 17 December 2009 |
| Creators | Reuse, Sophie |
| Contributors | Pays, Etienne, Marini, Anna-Maria, André, Bruno, Lafontaine, Denis, Emiliani, Stéphane, Van Lint, Carine |
| Publisher | Universite Libre de Bruxelles |
| Source Sets | Bibliothèque interuniversitaire de la Communauté française de Belgique |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | text |
| Format | application/pdf |
| Source | http://theses.ulb.ac.be/ETD-db/collection/available/ULBetd-12302009-161236/ |
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