Les bisphénols et les phtalates sont des contaminants environnementaux ubiquitaires du fait de leur utilisation massive dans la fabrication de divers produits de consommation. L’exposition à ces molécules est liée à de nombreuses pathologies, dont les cancers hormono-dépendants, mais les mécanismes moléculaires exacts par lesquels elles induisent leurs effets restent largement inconnus.Au cours de ce travail, nous avons étudié l’implication de la sérine thréonine kinase PKD1 dans l’effet de quatre bisphénols : bisphénol A (BPA), bisphénol AF (BPAF), bisphénol F (BPF) et bisphénol S (BPS) et deux phtalates (DEHP et MEHP) sur des cellules du cancer du sein et de la prostate.Nous avons ainsi montré que le BPAF, BPF, BPS, DEHP et MEHP stimulent de manière dose-dépendante la prolifération, la clonogénicité et la croissance indépendante de l’ancrage des cellules MCF-7 et que ces processus sont dépendants de l’expression de PKD1. En revanche, nous avons mis en évidence l’absence d’effet pro-prolifératif du BPA dans trois lignées de cancer de la prostate (LNCaP, PC3 et DU145). D’autre part, nous avons pu identifier que le BPA induit la phosphorylation de PKD1 dans les mitochondries. Enfin, nous avons démontré qu’il existe un effet cumulatif de certaines combinaisons de traitement de bisphénols et de phtalates et mis en évidence que le BPAF induit la transition épithélio mésenchymateuse des cellules MCF-7.Nos résultats permettent ainsi d’identifier PKD1 comme étant une cible moléculaire de certains bisphénols et phtalates dans les cellules MCF-7 fournissant de nouvelles connaissances sur les mécanismes d’action de ces molécules. / Bisphenols and phthalates are ubiquitous environmental contaminants due to their extensive use in the production of a variety of consumer products. Exposure to these molecules is linked to multiple pathologies including hormone-dependent cancers. However, the exact molecular mechanisms by which they exert their effects remain largely unknown.In our study, we analyzed the implication of the serine threonine kinase PKD1 in the effect of four bisphenols : bisphenol A (BPA), bisphenol AF (BPAF), bisphenol F (BPF) and bisphenol S (BPS) and two phthalates (DEHP and MEHP) on breast and prostate cancer cells.We thus showed that BPAF, BPF, BPS, DEHP and MEHP induce, in a dose-dependent manner, the proliferation, clonogenicity and anchorage independent growth of MCF-7 breast cancer cells, via a PKD1-dependent pathway. On the other hand, we showed that BPA does not have a pro-proliferative effect in three prostate cancer cell lines (LNCaP, PC3 and DU145). Furthermore, we determine that BPA induced the phosphorylation of PKD1 into the mitochondria. Finally, we demonstrated that BPAF stimulates epithelial to mesenchymal transition of MCF-7 cells and that co-exposure to combinations of bisphenols and phthalates induces cumulative proliferation effects in MCF-7 cells.Our results characterize PKD1 as a molecular target for bisphenols and phthalates in MCF-7 cells, providing new elements in the knowledge of the mechanisms of action of these molecules.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2018SACLN046 |
| Date | 22 November 2018 |
| Creators | Youssef, Ilige |
| Contributors | Université Paris-Saclay (ComUE), Ricort, Jean-Marc |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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