Les propriétés uniques apportées par l’introduction d’un atome de fluor dans un composé bioactif ont favorisé son utilisation en chimie médicinale. Le nombre et la diversité des groupements fluorés maintenant présents en témoignent. Parmi ceux-ci, le monofluoroalcène présente des caractéristiques intéressantes, dont celle d’être un isostère non hydrolysable de la liaison peptidique. Cette thèse portera sur le motif monofluoroalcène et sera divisée en trois axes principaux, soit sa synthèse, sa caractérisation et son utilisation potentielle comme sonde fluorée. Tout d’abord, l’alkylation allylique catalysée au palladium de 3,3-difluoropropènes a été développée, en utilisant le diméthylmalonate et ses dérivés comme nucléophiles. Une large gamme de monofluoroalcènes a été obtenue dans de bons rendements. Une variante asymétrique de la réaction a également été examinée. Cependant, elle présente des limites importantes, et uniquement les substrats cycliques réagissent de manière énantiosélective. Les produits obtenus peuvent ensuite subir différentes transformations, comme une monodécarboxylation en deux étapes donnant le mime de la liaison peptidique lié à un acide β-aminé. Afin d’obtenir des dérivés d’acides α-aminés, la synthèse du motif par une réaction de substitution nucléophile bimoléculaire avec réarrangement allylique à partir d’acides aminés a aussi été brièvement explorée. L’influence sur l’hydrophobie de l’incorporation du monofluoroalcène dans de courts peptides a ensuite été évaluée. L’indice d’hydrophobie, un paramètre déterminé en utilisant la chromatographie liquide haute performance en phase inverse, a été calculé pour différents peptides fluorés et naturels. Il a été possible de conclure que la présence du motif dans le squelette d’un peptide augmentait sa lipophilie et de quantifier cette valeur. Finalement, l’incorporation du monofluoroalcène comme isostère de la liaison peptidique dans de larges peptides a été effectuée, afin d’obtenir une étiquette-19F située dans le squelette pour l’étude d’événements biologiques par résonance magnétique nucléaire. Le motif a été incorporé dans deux peptides, la PGLa et (KIGAKI)3, qui ont été analysés par des techniques biophysiques. / The unique properties associated with the incorporation of fluorine into bioactive compounds have led to its important use in medicinal chemistry. Nowadays, various fluorinated functional groups are employed. Among them, the monofluoroalkene shows interesting properties. This thesis will present the study of the monofluoroalkene as a peptide bond isostere and will focus on its synthesis, characterization and use as a fluorinated probe. The palladium catalyzed allylic alkylation of 3,3-difluoropropenes using dimethylmalonate and its derivatives was developed. Various monofluoroalkenes were obtained in good yields. An asymmetric variant of the transformation was then investigated, but the transformation was limited to six-membered cycles. Some derivatization of the monofluoroalkenes obtained could be performed, such as a two steps monodecarboxylation procedure to access a peptide bond mimic followed by a β-amino acid. To access α-amino acid derivatives, a bimolecular nucleophilic substitution with allylic rearrangement starting from natural amino acids was briefly investigated. The influence on the hydrophobicity of the incorporation of a monofluoroalkene into the backbone of short peptides was then evaluated. The hydrophobicity index, a parameter that can be determined by using reverse-phase high performance liquid chromatography, was used to quantify the lipophilicity of fluorinated and natural peptides. In every case, the presence of the monofluoroalkene enhanced the hydrophobicity of the compounds. Finally, the monofluoroalkene was incorporated into the backbone of larger peptides to access a new 19F-label for the study of biological events by nuclear magnetic resonance. The motif was integrated into the sequence of two peptides, PGLa and (KIGAKI)3, and the fluorinated mutants were studied using biophysical techniques.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/35619 |
| Date | 23 July 2019 |
| Creators | Drouin, Myriam |
| Contributors | Paquin, Jean-François |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | thèse de doctorat, COAR1_1::Texte::Thèse::Thèse de doctorat |
| Format | 1 ressource en ligne (xxvi, 324 pages), application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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