Els efectes dels cannabinoids en la gana en humans es coneixen des de l´antiguitat. Les experiències dels consumidors moderns de cannabis descriuen un augment en les propietats sensorials i hedòniques del menjar, que els porta a un consum impulsiu de menjar saborós. Aquests efectes són deguts a l´activació per delta9-tetrahidrocannabinol (THC), el principal component psicoactiu present en la resina de la planta de marihuana, dels receptors de cannabinoids del cervell. Els lligands endògens dels receptors cannabinoids s´anomenen endocannabinoids (eCBs), els més coneguts són 2-arachidonoyl glycerol (2-AG) i N-arachidonoylethanolamine (AEA o anandamida). 2-AG i AEA son esters o amides derivats d´àcid araquidònic, que pertanyen respectivament, a dues famílies de compostos lipídics cannabimimètics, els 2-monoacilglicerols (2-MG) i les N-aciletanolamines (NAE), que són derivats de tots els acids grassos naturals de cadena llarga. El sistema endocannabinoid té un paper clau en la regulació homeostàtica i hedònica de la ingesta de menjar. L´expressió elevada de receptors cannabinoids en àrees del cervell que regulen no només la gana sinó també el dolor, l´emoció, la cognició i les funcions motores ressalten el paper que juguen els eCBs en molts processos fisiopatològics. El sistema endocannabinoid està excessivament activat en l´obesitat. Recentment, s´ha demostrat que el sistema endocannabinoid estimula la ingesta de menjar en ratolins mitjançant un augment en la capacitat de detecció olfactiva. Un augment en l’índex de massa corporal (BMI) s´ha associat a dèficits en la capacitat olfactiva en humans. Aquestes investigacions suggereixen una possible interacció entre el sistema endocannabinoid, l´olfacte i l´obesitat. ECBs i cannabimimètics s´estan avaluant en l´actualitat com a biomarcadors d´una sèrie de condicions fisiopatològiques. El fet que les concentracions de eCBs en matrius biològiques no són intercanviables entre laboratoris, limita la seva utilitat per recerca clínica i traslacional. Per superar aquests problemes els investigadors han de prendre una sèrie de mesures en l´obtenció de la mostra, la preservació, el processament i l´anàlisi. La generació artefactual de 2-MG en plasma, la isomerització química de 2-MG i la generació artefactual de NAE en sang són alguns dels reptes a superar. Els objectius principals d´aquesta tesi són i) desenvolupar i validar metodologia analítica per quantificar eCBs i cannabimimètics en plasma humà per utilitzar com a biomarcadors en estudis clínics i traslacionals; ii) avaluar la interacció entre el sistema endocannabinoide, la capacitat olfactiva i la obesitat. En la primer part d´aquesta tesi s´ha validat un mètode analític per la determinació d´una sèrie de 2-MG i NAE en plasma i on s´han superat i/o controlat la major part de factors que contribueixen a la variabilitat en la quantificació de eCBs i compostos relacionats. La troballa més important és que la generació artefactual de 2-MG en plasma es pot controlar utilitzant l´inhibidor de lipases Orlistat. En la segona part d´aquesta tesi s´ha avaluat la funció olfactiva i s´han mesurat les concentracions plasmàtiques d´eCBs i cannabimimètics en un estudi observacional de 161 dones amb un rang de BMI des de baix pes a obesitat mòrbida. Els resultats principals d´aquest estudi mostren que les persones amb obesitat tenen una menor capacitat olfactiva que les persones no obeses i que concentracions plasmàtiques elevades de 2-AG estan associades a una menor capacitat olfactiva. Confirmant estudis anteriors, les concentracions elevades de 2-AG estan associades a un BMI elevat i a obesitat. / The effects of cannabinoids on appetite in humans have been known since ancient times. Following cannabis smoking modern users report an intensification of the sensory and hedonic properties of food, which impels the over-consumption of palatable food. These effects are mediated by activation of brain cannabinoid receptors by delta9-tetrahydrocannabinol (THC), the main psychoactive compound present in the resin of marijuana plant. The endogenous ligands of cannabinoid receptors are called endocannabinoids (eCBs), the most known are 2-arachidonoyl glycerol (2-AG) and N-arachidonoylethanolamine (AEA or anandamide). 2-AG and AEA are ester or amide derivatives of arachidonic acid, and they belong respectively, to two families of cannabimimetic lipid compounds, the 2-monoacylglycerols (2-MG) and N-acylethanolamines (NAE). 2-MG and NAE are respectively ester and amide derivatives of all natural long-chain fatty acids. The eCB system is a key regulator of both the homeostatic and hedonic regulation of food intake. The high expression of eCB receptors in brain areas that modulate not only appetite but also pain, emotion, cognition and motor functions highlight the role of the eCB in many pathophysiological processes. The eCB system is over-active in obesity. It has been recently demonstrated that the eCB system can promote food intake by increasing odor detection in mice. An increase in the body mass index (BMI) in humans has been associated to deficits in olfactory capacity. These findings suggest a possible interaction between the eCB system, olfaction and obesity. ECBs are under evaluation as biomarkers of number physiopathological conditions. The lack of interchangeability of eCB concentrations in biological matrices between laboratories, limit their usefulness in clinics and translational research. To overcome these problems researchers should take into account a number of issues concerning sample procurement, preservation, processing and analysis. The artefactual 2-MG generation in plasma, the chemical isomerization of 2-MG and the artefactual generation of NAE in blood are some of the challenges to be confronted. The main aim of this thesis are i) to develop and validate analytical methodology for the quantification of eCBs and cannabimimetic compounds to be used as biomarkers in clinical and translational studies; ii) to evaluate the interaction between the eCB system, olfactory capacity and obesity. In the first part of this thesis we have validated a method for the determination of a range of NAE and 2-MG in human plasma. We have been able to overcome and/or control most factors contributing to eCB quantification variability. The most relevant finding is that the artefactual generation of 2-MG can be controlled by using the lipase inhibitor Orlistat. In the second part of this thesis we evaluated the olfactory function and we measured the plasma concentrations of eCBs and cannabimimetics in a cross sectional study of 161 females with BMI ranging from under-weight to morbidly obese. The main results of this study show that obese subjects have a lower olfactory capacity than non-obese ones and that elevated circulating 2-AG plasma concentrations are linked to a lower olfactory capacity. In agreement with previous studies we show that elevated 2-AG concentrations are linked to high BMI and obesity.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UAB/oai:www.tdx.cat:10803/381084 |
| Date | 3 February 2016 |
| Creators | Pastor Bosch, Antoni |
| Contributors | de la Torre Fornell, Rafael, Farré Albaladejo, Magí, Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Farmacologia, de Terapèutica i de Toxicologia |
| Publisher | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Source Sets | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Language | Catalan |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 167 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | L'accés als continguts d'aquesta tesi queda condicionat a l'acceptació de les condicions d'ús establertes per la següent llicència Creative Commons: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/es/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
Page generated in 0.003 seconds