Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico / Las 1,4-dihidropiridinas (DHPs) usadas en el tratamiento de
enfermedades cardiovasculares, son antagonistas de canales de calcio y
además son agentes antioxidantes. Estos fármacos, son metabolizados a
través del sistema oxidativo del citocromo P450 localizado principalmente en el
retículo endoplásmico hepático. Muchos fármacos lipofílicos generan estrés
oxidativo al ser metabolizados por este sistema celular. Por lo tanto, las
propiedades antioxidantes de las DHPs, podrían prevenir el estrés oxidativo
asociado con la biotransformación hepática de fármacos.
En este trabajo, se probó la capacidad antioxidante de varias
nitro-fenil-DHPs sintéticas. Estos compuestos (I al IV) inhibieron la
lipoperoxidación microsómica, la activación oxidativa de la UDPGT y la
oxidación de los tioles microsómicos; todos estos fenómenos inducidos por el
sistema generador de radicales libres del oxígeno, Fe3+/ascorbato. Asimismo,
estos compuestos inhibieron el consumo de oxígeno inducido por el sistema
Cu2+/ascorbato en ausencia de microsomas. Además, el compuesto III (2,6 –
dimetil - 3,5 – dialcoxicarbonil – etil – 4 - (p - nitrofenil) - 1,4 – dihidropiridina) y
el compuesto V (2,6 – dimetil - 3,5 – dialcoxicarbonil – metil – 4 - (p - nitrofenil)
– N – etil - 1,4 - dihidropiridina) inhibieron la lipoperoxidación microsómica
inducida por Nitrofurantoína y naftaleno en presencia de NADPH. El estrés
oxidativo inducido sobre el retículo endoplásmico, puede alterar la
biotransformación de fármacos, modificando así, sus concentraciones
plasmáticas y sus efectos terapéuticos. Así la administración de fármacos antioxidantes, como las DHPs, en forma conjunta con fármacos que son
activados por biotransformación podría prevenir el estrés oxidativo inducido in
situ / 1,4-Dihydropyridine (DHP) used in the treatment of cardiovascular
diseases, are calcium channel antagonists and also antioxidant agents. These
drugs are metabolized through cytochrome P450 oxidative system, majority
localized in the hepatic endoplasmic reticulum. Several lipophilic drugs
generate oxidative stress to be metabolized by this cellular system. Thus, DHP
antioxidant properties could prevent the oxidative stress associated with
hepatic biotransformation of drugs.
In this work, the antioxidant capacity of several synthetic
nitro-phenyl-DHPs was tested. These compounds (I–IV) inhibited the
microsomal lipid peroxidation, UDPGT oxidative activation and microsomal
thiols oxidation, all phenomena induced by Fe3+/ascorbate, a generator
system of oxygen free radicals. As the same manner, these compounds
inhibited the oxygen consumption induced by Cu2+/ascorbate in the absence
of microsomes. Furthermore, compound III (2,6 - dimethyl - 4 - (4 - nitrophenyl)
- 1,4 - dihydropyridin - 3,5 - ethyl - dicarboxylate) and compound V (N - ethyl -
2,6 - dimethyl - 4 - (4 - nitrophenyl) - 1,4 - dihydropyridin - 3,5 - methyl -
dicarboxylate) inhibited the microsomal lipid peroxidation induced by
Nitrofurantoin and naphthalene in the presence of NADPH. Oxidative stress
induced on endoplasmic reticulum may alter the biotransformation of drugs, so, modifying their plasmatic concentrations and therapeutic effects. Therefore,
oxidative stress by biotransformation may be prevented when drugs which are
activated are administered together with antioxidant drugs, such as DHPs
| Identifer | oai:union.ndltd.org:UCHILE/oai:repositorio.uchile.cl:2250/105614 |
| Date | January 2007 |
| Creators | Molina Berríos, Alfredo Enrique |
| Contributors | Letelier Muñoz, María Eugenia, Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas, Departamento de Química Farmacológica y Toxicológica |
| Publisher | Universidad de Chile, Programa Cybertesis |
| Source Sets | Universidad de Chile |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | Tesis |
| Rights | Molina Berríos, Alfredo Enrique |
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