In the present work, a complete study for the synthesis of 2-deoxy-glycosides is described, applyinga strategy previously developed in our group for the preparation of 2-deoxy-2-iodo-pyranoses. Thisstrategy, that involves Wittig¨CHorner olefination from fully protected furanoses to give alkenyl sulfides,electrophilic¨Cinduced cyclization to furnish 2-deoxy-2-iodo-pyranosyl thioglycosides, gives access to anew type of glycosyl donor that can be used in glycosylation reactions of the desired glycosyl acceptors togive 2-deoxy-2-iodo-glycosides.This method is based, on one hand, in the availability of sulfanylmethylphosphine oxides to performthe olefination reaction over the furanoses. The usual access to these reagents is the Arbuzov reaction,that requires chloro derivatives as starting materials that are not easy to prepare and in many cases areunstable. Furthermore, the efficiency of the cyclization is limited by the obtaintion of E/Z alkene mixturesin the olefination step, because Z alkenes were proved to be reluctant to cyclization.To increase the efficiency of the whole process, two implementations were studied in this work.First, a new approach for the preparation of sulfanylmethylphosphine oxides was investigated startingfrom (tosyloxymethyl)phosphine oxide. The method was also extended to heteroatomic substitutedmethylphosphine oxides (X, Se, Te, NR2, etc).Application of these novel sulfanylmethylphosphine oxides in the olefination of ribo- andarabinofuranoses resulted in the formation of the corresponding sulfanyl alkenes with increased E/Zstereoselectivity.The sulfanyl ribo and arabino alkenes were investigated in the iodonium¨Cinduced cyclizationreaction. The effect of the bulkiness of the substituent at sulfur was studied and the results of cyclizationcompared to that of phenyl at the phenylsulfanyl parent compound. Cyclization of the arabino derivativesled to 6-endo cyclization products in lower yields whereas the t-butylsulfanyl arabino-1-hex-enitolproceeded in higher yield. No cyclization took place from 2,6-dimethylphenyl arabino-1-hex-enitol. Theyields in al cases were higher from ribo-hex-enitols than from the corresponding arabino-hex-enitol.Glycosylation of some of the allopyranoside thioglycosides synthesized were explored andcompared with those obtained from phenylsulfanyl parent thioglycoside. t-Butyl thioglycoside wasreacted with cholesterol to render alloglycoside product as an anomeric mixture in higher yield withoutalmost affecting the stereoselectivity whereas with 2,6-dimethylphenyl thioglycoside the stereoselectivityincreased but the yield was lower.The synthesis of septanosides was studied starting from pyranosides with the strategy of Wittig¨CHorner olefination and subsequent electrophile¨Cinduced cyclization reaction, but the desired 7-endocyclization did no work with secondary alcohols. To overcome this problem, starting fromconformationally¨Crestricted 2,3-O-isopropylidenefuranosides, hex-1-enitols with a free primary hydroxylfunction were prepared, from which 7-endo cyclization reaction took place to furnish the desiredoxepanes with moderate yields.The total syntheses of 2,6-dideoxyoligosaccharides digitoxin and appetite suppressant P57, withcommon 2,6-dideoxypyranose units, were explored, applying the three-step (olefination¨Ccyclization¨Cglycosylation) methodology. For the synthesis of common intermediate C, two different permanentprotecting groups for free hydtoxyl group at C-3 were used: benzyl ethers for digitoxin and methyl ethersfor P57. Different silyl groups (TBS, TES and TBDPS) were used for hydroxyl at C-4 that requiredtemporary protection. Olefination of the different 6-deoxyribofuranoses rendered the corresponding 5-Osilylhex-1-enitols (167, 169, and 173) as a consequence of silyl migration from hydroxyl at C-4 to C-5,altogether with the expected 4-O-silyl hex-1-enitols (164, 168, and 172). These products were analyzedby 1D and 2D NMR techniques.5-O-TES, 5-O-TBS or 5-O-TBDPS protected hex-1-enitols were submitted to iodonium¨Cinducedcyclization reactions to afford exclusively 5-endo cyclization products. Furthermore, 5-endo cyclizationproduct 2-iodofuranose 189 was formed as a major product by cyclization from the C-4 unprotected enitol176.Digitoxin and P57 synthesis will be reconsidered in a near future using other protecting groups thatdo not migrate under the basic conditions of the olefination. / En este trabajo se describe un estudio completo para la s¨ªntesis de 2-desoxyglicosidos, aplicando laestrategia desarrollada anteriormente en nuestro grupo de investigaci¨®n para la preparaci¨®n de 2-desoxi-2-yodo-piranosidos. Este estrategia incluye la olefinaci¨®n de Wittig¨CHorner de furanosas protegidascompletamente para obtener alquenil sulfidos, las ciclaciones inducidas electrofilicamente para conseguir2-desoxi-2-yodo-piranisil tioglicosidos y permite el acceso a nuevo tipos de glicosil donores que puedenser utilizados en glicosilaci¨®n reacciones con aceptores deseados para suministrar 2-desoxi-2-yodoglicosidos.Esto m¨¦todo se basa, por un lado, en la disponibilidad de sulfanilmetil oxido fosfinas para llevar acabo la reacci¨®n de olefinaci¨®n empezando por furanosas. La preparaci¨®n corriente de estos reactivos es atrav¨¦s de la reacci¨®n de Arbuzov, que requiere derivados cloratos para materiales de partida cuyaobtenci¨®n, en muchas ocasiones, es complicada o no son estables en condiciones est¨¢ndar. Adem¨¢s, laeficacia de la ciclaci¨®n est¨¢ limitada a la obtenci¨®n de una mezcla de alquenes en una mezcla de E/Z en laetapa de olefinaci¨®n, porque los Z alquenos resultan de ciclar m¨¢s lento o no ciclan.Para mejorar la eficacia de todo el proceso se ha investigado el desarrollo para la obtenci¨®n desulfanilmetil oxido fosfinas a partir de tosiloximetil oxido fosfina. Este m¨¦todo se podr¨ªa ampliar para las¨ªntesis de otras metil oxido fosfinas ¦Á-sustituidas por heteroatomo (X, Se, Te, NR2, etc).De la aplicaci¨®n de estas nuevas sulfanilmetil oxido fosfinas en reacciones de olefinaci¨®n con riboyarabinofuranosas result¨® la formaci¨®n de las sulfanil alquenos correspondientes de estereoselectividadmejorada con una relaci¨®n de E/Z m¨¢s alta.Los sulfanil alquenos con configuraciones ribo y arabino se investigaron en reacciones de ciclaci¨®ninducida electrof¨ªlicamente. Se estudi¨® el efecto de voluminosidad del sustituyente en el azufre y losresultados de las ciclaciones se compararon con el resultado obtenido del fenil sustituyente en el fenilsulfanil an¨¢logo. La ciclaci¨®n de alqueno con la configuraci¨®n arabino condujo al producto 6-endociclado con menor rendimiento, mientras que con el t-butilsulfanil arabino-1-hex-enitol se consigui¨®mejorar el rendimiento. El derivado 2,6-dimetilfenil arabino-1-hex-enitol no particip¨® en ciclaci¨®n.Se ha explorado la glicosilaci¨®n de unos de los tioglicosidos sintetizados y se ha comprobado con loobtenido de la tioglicosido piloto con grupo fenil. El tioglicosido con grupo t-butil ha reaccionado concolesterol para dar el producto glicosilado con mayor rendimiento y selectividad casi inalterada, mientrascon 2,6-dimethilphenil tioglicosido la estereoselectividad ha aumentado pero con menor rendimiento.Se ha estudiado la s¨ªntesis de los septanosidos empezando por los piranosidos y furanosidos con laestrategia de olefinaci¨®n de Wittig¨CHorner y posteriormente ciclaci¨®n inducida electrofilicamente pero eldeseado 7-endo ciclaci¨®n no se di¨® con alcoholes secundarios. Para solucionar el problema se decidi¨®aplicar 2,3-O-isopropilidenefuranosidos con conformaci¨®n restringida como material de partida,obteniendo hex-1-enitols con alcoholes primarios libres, que se utiliz¨® en 7-endo ciclaci¨®n para dar losoxepanes deseados con rendimientos moderados.Se han explorado las s¨ªntesis totales de 2,6-didesoxioligosaccaridos, de la digitoxina y el supresordel apetito P57, con 2,6-didesoxipiranosa como unidad estructural com¨²n aplicando la metodolog¨ªa detres etapas (olefinaci¨®n¨Cciclaci¨®n¨Cglicosilaci¨®n). Para la s¨ªntesis del intermediario com¨²n C, se utilizarondos grupos protectores permanentes diferentes en el grupo hidroxil en la posici¨®n C-3: bencil eteres parala s¨ªntesis de la digitoxina y metil eteres para la de P57. Se estudi¨® la aplicaci¨®n de diversos grupos sililes(TBS, TES y TBDPS) para la protecci¨®n del grupo hidroxil en la posici¨®n C-4, que requiere un grupoprotector temporal. La olefinaci¨®n de los diferentes 6-desoxiribofuranosas ha dado los 5-O-silil hex-1-enitoles correspondientes (167, 169, y 173) como consecuencia de la migraci¨®n del grupo silil, desde elgrupo hidroxil C-4 hasta el C-5, conjuntamente con el deseado 4-O-silil hex-1-enitoles (164, 168, y 172).Se ha analizado y se ha confirmado la estructura de todos estos productos con t¨¦cnicas de 1D y 2D NMR.Se ha estudiado la ciclaci¨®n de hex-1-enitoles con grupos protectores como 5-O-TES, 5-O-TBS o 5-O-TBDPS y de estas reacciones inducidas con yodo se ha obtenido exclusivamente productos de 5-endociclos. Adem¨¢s, se ha obtenido como producto mayoritario el producto de 5-endo ciclo 189 con laciclaci¨®n de enitol no protegido en posici¨®n C-4 176.Se reconsidera la s¨ªntesis total de la digitoxina y la P57 en un futuro cercano aplicando otros gruposprotectores que no participan en reacciones de migraci¨®n bajo las condiciones b¨¢sicas de la olefinaci¨®n.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_URV/oai:www.tdx.cat:10803/9024 |
| Date | 21 April 2008 |
| Creators | Köver, Andrea |
| Contributors | Díaz Giménez, Yolanda, Köver, Andrea, Universitat Rovira i Virgili. Departament de Química Analítica i Química Orgànica |
| Publisher | Universitat Rovira i Virgili |
| Source Sets | Universitat Rovira i Virgili |
| Language | Catalan |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs., info:eu-repo/semantics/openAccess |
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