The Systemic Arterial Hypertension (SAH) has a high prevalence and low rates of control and its major complication infarction. In the center of the genesis of these diseases are found the Advanced Glycation Endproducts (AGEs), whose first inhibitor described was the aminoguanidine. Amongst the therapeutic arsenal available for treating hypertension are the guanidines agonists of α2-adrenergic receptors of central action. Given the high prevalence of hypertension and high mortality rates associated with complications of the disease, this work proposes the synthesis of aminoguanidinehydrazones (AGH) with potential application for the treatment of hypertension and at another time, the creation of rigid molecular frameworks for these flexible AGHs that allow the obtention of prototypes that, retaining the anti-hypertensive activity, are useful for prevention of damage caused by ischemic heart disease. It was synthesized 20 AGHs with different aromatic substituents, which yields ranged from about 70 to 90%, using classical methods of condensation between aminoguanidine and different aromatic aldehydes, being described here for the first time the antihypertensive activity for one of them, the compound 234, also known as LQM01. Among the synthesized AGHs, four were selected to serve as the basis for the synthesis of rigid analogs, and 25 different substances were obtained with yields ranging around 40 to 90% using a variety of synthetic strategies. Of these 25 substances, 13 are new, there are no reports in the literature of its synthesis and / or pharmacological activities. In a second step, this paper also proposes a new methodology development study for the reaction of carbon-nitrogen bond formation in aqueous medium catalyzed by copper in order to contribute to the arsenal of currently available reactions for arylation of primary amines and amides, with a reaction that is easy to perform, inexpensive and environmentally friendly. Two new methods were developed, one allowing the
arylation of primary amines and other the arylation of primary and secondary amides and certain heterocyclic amines, both supplemented with TPGS using water as solvent and glucose as a reducing agent. In the arylation of primary amines model we bring here 34 examples of reactions, including different aliphatic and aromatic amines and aromatic and heteroaromatic halides with yields ranging around 50 to 90%. We also bring 34 examples of reactions with the catalyst system to arylation of
amides, including reactions with aromatic and aliphatic amides, a lactam, aryl and heteroaryl halides, and also some heterocyclic amines with yields ranging around 60 to 90%. This work allowed two important contributions, one in the field of Medicinal Chemistry, with the synthesis of novel derivatives rigid molecular frameworks of AGHs with potential application in cardiovascular disease and other contribution in the field of Synthetic Organic Chemistry, with the development of new methodologies
for C-N bond formation in an aqueous medium and with the use of sustainable additives. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / A Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS) é uma doença com alta prevalência e baixas taxas de controle, que traz como uma das principais complicações o infarto. No centro da gênese destas doenças encontramos os chamados Produtos Finais de Glicação Avançada (AGEs), cujo primeiro inibidor descrito foi a aminoguanidina. Dentre o arsenal terapêutico disponível para o tratamento da hipertensão estão as guanidinas agonistas de receptores α2‐adrenérgicos de ação central. Tendo em vista a alta prevalência de HAS e taxas de mortalidade associadas às complicações decorrentes da doença, este trabalho propõe a síntese de aminoguanidinoidrazonas (AGHs) com aplicação potencial para o tratamento da HAS e em outro momento, a criação de arcabouços moleculares rígidos para estas AGHs flexíveis que permitam a obtenção de protótipos que, retendo a atividade anti‐hipertensiva, sejam úteis para prevenção dos danos provocados pelas doenças isquêmicas do coração. Foram sintetizadas 20 AGHs carregando diferentes substituintes aromáticos, cujos rendimentos variaram da ordem de 70 a 90%, utilizando metodologia clássica de condensação entre a aminoguanidina e diferentes aldeídos aromáticos, sendo aqui descrita pela primeira vez a atividade anti‐hipertensiva para uma delas, o composto 234, também conhecido por LQM01. Dentre as AGHs sintetizadas, quatro foram selecionadas para servirem como base para a síntese de análogos rígidos, sendo obtidas 25 substâncias diferentes, das classes dos diidroimidazois, tetraidropirimidinas, aminotriazinas, aminopirimidinas e benzotriazepinaminas, com rendimentos variando da ordem de 40 a 90%. Destas 25 substâncias, 13 são inéditas, não havendo relatos na literatura de sua obtenção e/ou atividades farmacológicas Em um segundo momento, o presente trabalho propõe também um estudo de desenvolvimento de metodologia inédita de formação de ligação carbononitrogênio em meio aquoso, catalisada por cobre com o intuito de contribuir para o arsenal de reações disponível atualmente para a arilação de aminas primárias e amidas com uma reação que seja de fácil execução, barata e ambientalmente correta. Foram desenvolvidas duas metodologias inéditas, uma permitindo a arilação de aminas primárias e outra, a arilação de amidas primárias, secundárias e algumas aminas heterocíclicas, ambas utilizando água suplementada com TPGS como solvente e glicose como
agente redutor. No modelo de arilação de aminas primárias trazemos aqui 34 exemplos de reações,
incluindo diferentes aminas alifáticas e aromáticas e haletos aromáticos e heteroaromáticos, cujos
rendimentos variaram da ordem de 50 a 90%. Trazemos também 34 exemplos de reações com o sistema catalítico de arilação de amidas, incluindo reações com amidas aromáticas, alifáticas, uma lactama, haletos de arila e heteroarila e também algumas aminas heterocíclicas, cujos rendimentos variaram da ordem de 60 a 90%. O presente trabalho permitiu duas contribuições importantes, uma no campo da Química Medicinal, com a síntese de inovadores arcabouços moleculares rígidos derivados das AGHs com potencial aplicação em doenças cardiovasculares e outra contribuição no campo da Química Orgânica Sintética, com o desenvolvimento de novas metodologias de formação de ligação C‐N em meio aquoso e com a utilização de aditivos sustentáveis.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.repositorio.ufal.br:riufal/1863 |
| Date | 16 June 2016 |
| Creators | Aquino, Pedro Gregório Vieira |
| Contributors | Araújo Júnior, João Xavier de, http://lattes.cnpq.br/5717734170464420, Freitas, Johnnatan Duarte de, http://lattes.cnpq.br/4999402869058858, Barreto, Emiliano de Oliveira, http://lattes.cnpq.br/2655854155812760, Meneghetti, Mario Roberto, http://lattes.cnpq.br/6642503680426310, Aquino, Thiago Mendonça de, http://lattes.cnpq.br/3395195195361558 |
| Publisher | Universidade Federal de Alagoas, Brasil, Programa de Pós-Graduação em Química e Biotecnologia, UFAL |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFAL, instname:Universidade Federal de Alagoas, instacron:UFAL |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | bitstream:http://www.repositorio.ufal.br:8080/bitstream/riufal/1863/2/license.txt, bitstream:http://www.repositorio.ufal.br:8080/bitstream/riufal/1863/1/S%C3%ADntese+de+an%C3%A1logos+estruturais+de+aminoguanidinoidrazonas+planejadas+como+prot%C3%B3tipos+de+f%C3%A1rmacos+anti-hipertensivos+e+protetores+contra+infarto+do+mioc%C3%A1rdio+e+nova++metodologia+para+forma%C3%A7%C3%A3o+de+liga%C3%A7%C3%A3o+C-N+em+meio....pdf |
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