Le nombre croissant d'admissions hospitaliairres provoquées par les effets second d'un traitement thérapeutique constitue un problème majeur de santé publique. L'hépatite médicamenteuse, la pathologie iatrogène la plus fréquente pose également un problème d'ordre économique. En effet, l'hépatotoxicité des médicaments constitue la première cause de leur retrait du marché pharmaceutique. La non détection de ce potentiel hépatotoxique, avant commercialisation provient essentiellement du caractère idiosyncratique de ce type d'hépatites médicamenteuscs. Cclles-ci se divisent en deux types : les hépatites médicamenteuses qualifiées de directes et à l'inverse les hépatites médicamenteuses immunoallergiques. Les mécanismes sous-jacents des hépatites médicamenteuses idiosyncratiques sont généralement méconnus et leur comprehension constitue donc à la fois un impératif de santé publique et économique. Mon travail s'est inscrit dans cette optique et a consisté à appréhendcr les premières étapes impliquées dans l'apparition des, hépatites idiosyncratiques et en particulier celle induite par l'acide tiénilique (AT). En effet, ce diurétique, retiré du marché pharmaceutique français en 1992 a été responsable de nombreuses hépatites imrnunoallergiques., Les patients atteints de ces hepatitis induites par l'AT possèdent des anticorps très spécifiques, désignés anti-LKM2, dirigés contre le CYP2C9, le P450 responsible de la métabolisation de l'AT. Les principaux resultants obtenus sont les suivants : nous avons montré que l'activation de l'isomère de l'acide tiénilique par les microsomes hépatiques humains conduit à la formation de sulfoxydes de thiophène. Ces metabolites électrophiles instables, comme ceux de l'AT, réagissent avec les proteins hépatiques avec lesquelles ils forment des adduits covalents. La formation de sulfoxydes de thiophène liée à l'activation de l'AT chez l'homme constitue probablement la première étape impliquée dans les hepatites induites par ce médicament. Nous avons ensuite démontré que la fixation covalente de l'AT après activation par les microsomes hépatiques est très spécifique chez l'homme. En effet le CYP2C9 est la cible principale des metabolites de l'AT. L'alkylation du CYP2C9 par l'AT in vivo chez l'homme pourrait constituer la seconde étape impliquée dans l'hépatite induite par ce medicament. Nous avons ensuite montré que le CYP2C11, l'homologue du CYP2C9 humain, est une cible privilégiée des métabolites de l'AT chez le rat. Nous montrons que cette fixation covalente sur le CYP2C11 est observable à la fois in vitro et in vivo. Nous montrons que les adduits de l'AT chez le rat sont principalement localizes au niveau des hépatocyte centrolobulaires. L'alkylation majoritaire des hépatocytes centrolobulaires chez l'homme pourrait favoriser la présentation d'adduits d'AT aux cellules immunocompétentes sanguines et constituer la troisième étape des hepatitis autoimmunes induites par le medicament. Nous montrons qu'en effet les patients traits avec l'AT possèdent des anticorps capables de reconnaitre l'AT lorsqu'il est lié à des proteins.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00654392 |
| Date | 19 December 1996 |
| Creators | Bonierbale, Eric |
| Publisher | Université René Descartes - Paris V |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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