Chez les patients diabétiques, le flux hépatique du glucose est perturbé affectant les voies qui lui sont associées telle que la voie de biosynthèse des hexosamines (HBP). Cette voie permet la production d'UDP-GlcNAc à partir du glucose. Ce substrat est engagé dans une modification post-traductionnelle (PTM) réversible des protéines appelée O-GlcNAcylation. Elle consiste à transférer du GlcNAc à partir d'UDP-GlcNAc sur un résidu serine ou thréonine. Une O-GlcNAcylation anormale des protéines contribue à la glucotoxicité hépatique et au diabète de type 2. FXR (Farnesoid X Receptor), un récepteur nucléaire fortement exprimé dans le foie, contrôle le métabolisme des acides biliaires ainsi que l'homéostasie glucidique et lipidique. Après son activation par un ligand et son hétérodimérisaton avec RXR (Retinoid X Receptor), FXR régule la transcription de gènes cibles en se fixant sur ses éléments de réponse. L'expression génique de FXR est augmentée dans des modèles animaux de diabète et ses activités transcriptionnelles en font une cible thérapeutique potentielle dans le contrôle des troubles métaboliques. Considérant ces informations, nous avons émis l'hypothèse que FXR est un substrat de la HBP et que les variations des flux hépatiques de glucose affectent son activité transcriptionnelle. Nous avons démontré, par différentes techniques, que FXR est O-GlcNAcylé in vitro et in vivo et que le glucose augmente sa fixation sur ces éléments de réponse et son activité transcriptionnelle. En outre, nous avons montré que l'inhibition de la voie HBP diminue l'expression génique et protéique de FXR mais également que la sérine 62 joue un rôle important dans la MPT de ce récepteur nucléaire. En conclusion, nos résultats montrent que le récepteur nucléaire FXR est sensible aux variations hépatiques des flux de glucose et que la O-GlcNAcylation de FXR augmente son activité transcriptionnelle ainsi que son expression génique et protéique dans différents modèles hépatiques humains et murins.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-01001901 |
| Date | 05 November 2013 |
| Creators | Berrabah, Wahiba |
| Publisher | Université du Droit et de la Santé - Lille II |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
Page generated in 0.0099 seconds