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Previous issue date: 2011-03-11 / Introdu??o: O acetaminofeno (APAP) ? um potente agente analg?sico e antipir?tico, com fraco efeito anti-inflamat?rio. Apesar de sua efic?cia, a utiliza??o de doses elevadas de APAP est? associada ? severa hepatotoxicidade. Tem sido sugerido que o tratamento com inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), como o captopril, poderia apresentar efeitos protetores na intoxica??o aguda induzida por APAP, embora n?o existam evid?ncias suficientes para comprovar este efeito. Neste contexto, o presente estudo investigou os efeitos do tratamento com um potente inibidor da ECA, o enalapril, sobre a hepatotoxicidade induzida por APAP em camundongos. M?todos: Camundongos machos e f?meos C57BL/6 (6-10 por grupo, 20-25 g) foram utilizados. Todos os protocolos experimentais foram aprovados pelo Comit? de ?tica para o Uso de Animais (09/00119 PUCRS). Para o tratamento profil?tico, os animais foram pr?-tratados oralmente com enalapril (30 mg/kg), uma vez por dia, durante 4 dias antes da administra??o de APAP. No quinto dia, a hepatotoxicidade foi induzida por uma dose ?nica de APAP (400 mg/kg, i.p.). Os animais receberam duas doses adicionais de enalapril 1 h antes, e 6 h ap?s a administra??o de APAP. Os camundongos foram submetidos ? eutan?sia 24 h ap?s a inje??o de APAP. Os par?metros avaliados foram: altera??es macrosc?picas e histol?gicas dos f?gados, n?veis s?ricos de alanina transaminase (ALT) e aspartato transaminase (AST), atividade da catalase (CAT) e concentra??o de glutationa reduzida (GSH), migra??o de neutr?filos (MPO) e produ??o de TNFα em fatias de f?gado e, express?o de caspase-3, por imunoistoqu?mica. Os efeitos do enalapril tamb?m foram avaliados sobre estes mesmos par?metros, em um protocolo terap?utico, em que os animais receberam APAP (400 mg/kg, i.p.) e o enalapril (30mg/kg) foi administrado 3 h ap?s. Posteriormente, os camundongos receberam mais tr?s aplica??es de enalapril com intervalos de 3 h cada. A N-acetilciste?na (NAC; 50 mg/kg) foi utilizada como controle positivo, nos mesmos intervalos de tempo. Resultados: A administra??o profil?tica oral de enalapril produziu uma redu??o significativa da hepatotoxicidade induzida por APAP, de acordo com a avalia??o macrosc?pica dos f?gados (71 ? 10 %). A avalia??o histol?gica revelou que as amostras obtidas de animais controle APAP apresentaram necrose em tr?s a quatro camadas de hepat?citos, acompanhada por camadas de degenera??o centrolobular, enquanto que os animais pr?-tratados com enalapril mostraram m?nima necrose ou nenhuma mudan?a. Ademais, o pr?-tratamento com enalapril reduziu visivelmente a express?o de caspase-3, indicando interfer?ncia com apoptose de c?lulas hep?ticas. O enalapril tamb?m produziu uma inibi??o acentuada das enzimas CAT e GSH no f?gado (72 ? 11 % e 90 ? 11 %, respectivamente). Al?m disso, os animais pr?-tratados com enalapril apresentaram uma redu??o acentuada dos n?veis s?ricos AST e ALT. As inibi??es observadas foram 86 ? 14 % e, 88 ? 9 %, respectivamente. Ademais, o tratamento com enalapril tamb?m causou uma redu??o da atividade da MPO (82 ? 13 %), embora n?o tenha alterado a produ??o de TNF. Uma redu??o similar de todos os par?metros de hepatoxicidade tamb?m foi observada com o esquema terap?utico de administra??o do enalapril. De acordo com a avalia??o macrosc?pica, o enalapril reduziu significativamente a hepatoxicidade causada por APAP, de forma semelhante ao controle positivo, NAC (79 ? 12 % e 80 ? 20 %, respectivamente). Em rela??o ? avalia??o histol?gica, os resultados foram similares ao tratamento profil?tico. O p?s-tratamento com enalapril ou NAC tamb?m reduziu a express?o de caspase-3. Para a GSH hep?tica, foram observadas inibi??es de 86 ? 15 % e 92 ? 22 %, respectivamente, para os tratamentos com enalapril e NAC. No 13 entanto, para a enzima CAT, n?o houve altera??o significativa com ambos os tratamentos. O esquema terap?utico tamb?m produziu uma redu??o marcante dos n?veis s?ricos de AST (77 ? 5 % e 76 ? 7 %) e ALT (94 ? 3 % e 99 ? 8 %), para enalapril e NAC, respectivamente. A administra??o terap?utica de enalapril ou NAC tamb?m causou uma redu??o significativa da atividade de MPO, com percentagens de inibi??o de 96 ? 6 % e, 98 ? 9 %, respectivamente, embora n?o tenha alterado a produ??o de TNFα. Discuss?o: Os resultados do presente estudo indicam que a administra??o profil?tica de enalapril foi capaz de prevenir a hepatoxicidade causada por APAP. Al?m disto, a utiliza??o de um esquema terap?utico com este inibidor tamb?m foi capaz de prevenir a toxicidade hep?tica causada por APAP, em n?veis compar?veis aos observados com o f?rmaco de refer?ncia NAC. Assim, ? poss?vel sugerir que pacientes sob tratamento com este inibidor s?o menos suscet?veis aos efeitos do APAP.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:tede2.pucrs.br:tede/5398 |
| Date | 11 March 2011 |
| Creators | Betto, Mariel Raquel Borges |
| Contributors | Campos, Maria Martha |
| Publisher | Pontif?cia Universidade Cat?lica do Rio Grande do Sul, Programa de P?s-Gradua??o em Biologia Celular e Molecular, PUCRS, BR, Faculdade de Bioci?ncias |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da PUC_RS, instname:Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, instacron:PUC_RS |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 8198246930096637360, 600, 600, 36528317262667714 |
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