Las lepadinas son alcaloides de origen marino de interesantes propiedades farmacológicas aislados entre 1991 y 2002 de los ascidios tunicados "Clavelina lepadiformis", "Didemnum" y "Aplidium Tabascum". Su estructura se caracteriza por contener un esqueleto cis-decahidroquinolínico trisustituido con un grupo metilo en C-2, un grupo hidroxilo libre o esterificado en C-3 y una cadena lateral en C-5.En la presente Tesis Doctoral se han estudiado tres estrategias sintéticas diferentes para la síntesis de cis-decahidroquinolinas enantiopuras, que pudiesen ser utilizadas como intermedios avanzados en la síntesis de lepadinas:- Aminociclaciones de 3-aminociclohexenonas- Reacciones de expansión de ciclo en octahidroindoles - Aminociclaciones de 4-(3-aminoalquil)dihidroanisoles Con estas metodologías se han aislado y caracterizado dieciocho nuevas cis-decahidroquinolinas, algunas de ellas plausibles intermedios para el acceso a las lepadinas. En la primera aproximación se han obtenido decahidroquinolinas 2-metil, 3-hidroxi, 5-butil trisustituidas enantiopuras a partir de 2-(3-aminoalquil)ciclohexenonas, a través de un proceso one-pot de reducción del doble enlace de la enona, doble desbenzilación de la función amina terciaria y aminociclación reductiva intramolecular. Si bien la estereoquímica obtenida no es la adecuada para la síntesis de lepadinas la metodología desarrollada puede ser aplicable a la síntesis de otros alcaloides tales como trans-195A o 5-epi-trans-243A y alcaloides relacionados aislados de la piel de anfibios. Para la obtención de las ciclohexenonas precursoras de la aminociclación se llevó a cabo la adición del derivado lítico del acetal de la 2-bromociclohexenona sobre los epóxidos (1S) y (1R)-[1'(S)-(Dibenzilamino)etil]oxirano en presencia de trifluoruro de boro eterado, obteniendo los productos deseados con buenos rendimientos. No se hallaba descrito en la literatura el ataque de derivados líticos sobre este tipo de epóxidos, de manera que estos resultados constituyen un nuevo procedimiento de obtención de alfa-alquil, beta-aminoalcoholes.En la segunda aproximación se han obtenido decahidroquinolinas 3-hidroxisustituidas por expansión de ciclo de octahidroindoles 2-hidroximetilsustituidos en condiciones termodinamicas, y decahidroquinolinas 2-metil,3-hidroxidisustituidas por expansión de ciclo de octahidroindoles 2-(1-hidroxietil)sustituidos en condiciones cinéticas. La reacción de expansión de ciclo sobre octahidroindoles no se hallaba descrita previamente en la literatura. Asimismo, se ha llevado a cabo un estudio de la mayor estabilidad de los octahidroindoles explorados en este trabajo frente a las correspondientes decahidroquinolinas. Algunos de los productos obtenidos pueden aplicarse a la síntesis de las lepadinas F y G y del alcaloide pandolina.En la tercera aproximación se han obtenido decahidroquinolinas 2-metil,3-hidroxidisustituidas enantiopuras por aminociclación de 4-(3-aminoalquil)dihidroanisoles provenientes de la reducción de Birch de homotiraminas. Este tipo de reacciones solo se hallaba descrita para la obtención de decahidroquinolonas no sustituidas en su versión racémica. Para la preparación de los aminoalcoholes de partida se han llevado a cabo tres metodologías sintéticas diferentes.Los productos de ciclación obtenidos mediante esta aproximación contienen la estereoquímica y funcionalización adecuadas para ser utilizados como intermedios avanzados en las síntesis de las lepadinas A, B, C, F y G, siendos estas dos últimas las de mayor interés al ser las únicas de su família que no han sido todavía sintetizadas. / "Stereoselective synthesis of cis-decahydroquinolines. Advanced intermediates for the access to lepadin alkaloids"cis-Decahydroquinolines constitute the azabicyclic skeleton of natural products such as lepadins and several amphibian alkaloids, as well as some pharmacologically interesting synthetic compounds. Moreover, this heterocyclic motif occurs as a subunit of other azapolycyclic compounds (gephyrotoxins, cylindricines, and pseudoaspidopermidine and pandoline alkaloids). The extensive occurrence of this azabicyclic ring has stimulated the implementation of new procedures to gain acces to functionalized enantiopure cis-decahydroquinolines that can be used as advanced intermediates in the synthesis of compounds embodying this skeleton type.The development of novel procedures to gain acces to functionalized enantiopure cis-decahydroquinolines was studied in this work, with the ultimate aim of using these compounds as intermediates in the synthesis of natural products embodying this structural motif.Three general methods were explored: Route 1) Aminocyclization of 2-(3-aminoalkyl)cyclohexenones.Route 2) Ring expansion of functionalized octahydroindolesRoute 3) Birch reduction followed by aminocyclization of homotyramines.In the first study we obtained decahydroquinolines by aminocyclization of cyclohexenones, via a one-pot reduction of the double bond, double debenzylation and intramolecular reductive amination process. The required starting cyclohexenones were obtained by the coupling reaction between aryllithium derivatives and -aminoalkylepoxides in the presence of boron trifluoride etherate, constituting a new synthetic procedure to achieve enantiopure syn and anti -aminoalcohols. The developed methodology is directly applicable to the synthesis of some alkaloids such as trans-195A and 5-epi-trans-243A.In the second study we investigated the ring expansion rearrangement of octahydroindoles, a type of reaction which was unprecedented. The obtained products could be used as advanced intermediates in the synthesis of the alkaloid pandoline.Finally, in the third study we obtained stereoselectively cis-decahydroquinolines from Birch reduction of homotyramineswith a syn--aminoalcohol unit followed by acid treatment of formed dihydroanisol derivatives. The stereoselectively of the process was determined by the functionality present on the oxigenated side chain. The major product contains four stereogenic centers with the same relative configuration as that of lepadins F and G, so it can be considered as advanced intermediate for the synthesis of this natural products.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UB/oai:www.tdx.cat:10803/1630 |
| Date | 10 July 2006 |
| Creators | Mena Cervigón, María Luisa |
| Contributors | Bonjoch i Sesé, Josep, Universitat de Barcelona. Departament de Farmacologia i Química Terapèutica |
| Publisher | Universitat de Barcelona |
| Source Sets | Universitat de Barcelona |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
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