Sur-exprimée par les cellules endothéliales des néo-vaisseaux tumoraux, l'intégrine alphaV béta3 (aVb3) constitue une cible judicieuse pour atteindre les foyers tumoraux et empêcher la vascularisation des tumeurs. À ces fins, nos travaux ont été consacrés à la conception, la synthèse et la caractérisation biologique de nouveaux vecteurs synthétiques ciblant l'intégrine aVb3. Le squelette du vecteur est un cyclodécapeptide RAFT, présentant deux faces d'adressage indépendantes, permettant la séparation dans l'espace du domaine des ligands, assurant le ciblage du vecteur, de celui supportant les molécules à vectoriser. La fonction de ciblage est assurée par la présentation de quatre motifs cyclopentapeptidiques c[-RGDfK-], ligands de l'intégrine aVb3, greffés sur la face supérieure du RAFT. L'architecture multivalente a été synthétisée de manière convergente par formation de liens éthers d'oxime, stables in vitro et in vivo, grâce à des réactions chimiosélectives hautement efficaces. La conjugaison du vecteur RAFT(c[-RGDfK-])4 à diverses molécules de détection a permis d'étudier ses propriétés biologiques in vitro et in vivo. Son interaction avec les cellules HEK293(b3) induit le clustering des intégrines aVb3 et conduit à un phénomène d'endocytose récepteur-dépendante. Chez un modèle animal murin, le vecteur (Cy5)RAFT(c[-RGDfK-])4, administré par voie systémique, détecte des tumeurs localisées ou métastatiques. Pour accroître son efficacité anti-tumorale, nous avons conjugué notre vecteur à différentes drogues cytotoxiques. Le peptide (KLAKLAK)2, la doxorubicine et la chaîne A de la ricine ont été couplés par des liens disulfures favorisant leur libération intracellulaire.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00009834 |
| Date | 27 June 2005 |
| Creators | GARANGER, Elisabeth |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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