Orientadores: Mario Jose Abdalla Saad, Licio Augusto Velloso / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-04T23:40:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 2005 / Resumo: O substrato-1 do receptor de insulina (IRS-1) desempenha função importante na conexão entre os receptores de insulina (IR) e do fator de crescimento insulina-like-1 (IGF-1R), e as moléculas que participam das etapas subseqüentes da transdução dos sinais gerados pelos respectivos ligantes. No presente estudo, utilizou-se um oligonucleotídeo antisense para o IRS-1 (AS IRS-1), com a finalidade de inibir a expressão dessa proteína in vivo e avaliar as conseqüências desse bloqueio em diferentes tecidos de ratos Wistar. O tratamento com AS IRS-1 durante três dias reduziu a expressão desta proteína em cerca de 80%, 75% e 65% (p<0,05) respectivamente em fígado, músculo esquelético e tecido adiposo, sendo tal efeito acompanhado por uma redução de 40% (p<0,05) na constante de decaimento de glicose durante o teste de tolerância à insulina (ITT), por uma redução de 78% (p<0,05) no consumo de glicose durante o clamp euglicêmico-hiperinsulinêmico e por um aumento de 90% (p<0,05) nos níveis basais de insulina plasmática. Os efeitos metabólicos produzidos pelo AS IRS-1 foram acompanhados pela redução significativa da fosforilação induzida por insulina da Akt [Ser473] em fígado (85%, p<0,05), músculo esquelético (40% p<0,05) e tecido adiposo (85%, p<0,05), e uma redução significativa da fosforilação em tirosina da ERK induzida por insulina em fígado (20%, p<0,05) e músculo esquelético (30%, p<0,05). Entretanto, o tratamento com AS IRS-1 promoveu aumento (60%, p<0,05) da fosforilação da ERK em tirosina induzida por insulina em tecido adiposo. Por fim, em ratos tratados com AS IRS-1 por oito dias, observou-se um aumento de 100% (p<0,05) da massa relativa de tecido adiposo epididimal e um aumento de 120% (p<0,05) da expressão do receptor nuclear PPAR?. Portanto, a inibição da expressão de IRS-1 em ratos leva resistência à insulina acompanhada pela ativação de uma via de sinalização relacionada ao crescimento celular, exclusivamente em tecido adiposo branco / Abstract: Insulin receptor substrate-1 (IRS-1) has an important role as an early intermediary between the insulin and IGF-1 receptors and downstream molecules that participate in the insulin and IGF-1 signal transduction. We employed an antisense oligonucleotide (IRS-1 AS) to inhibit whole-body expression of IRS-1 in vivo and evaluate the consequences of short-term inhibition of IRS-1 in Wistar rats. Four days treatment with IRS-1 AS reduced the expression of IRS-1 by 80, 75 and 65% (P<0.05) in liver, skeletal muscle, and adipose tissue, respectively. This was accompanied by a 40% (P<0.05) reduction in the constant of glucose decay during an insulin tolerance test, a 78% (P<0.05) reduction in glucose consumption during a hyperinsulinemic-euglicemic clamp, and a 90% (P<0.05) increase in basal plasma insulin levels. The metabolic effects produced by IRS-1AS were accompanied by a significant reduction in insulin-induced [Ser473] Akt phosphorylation in liver (85%, P<0.05), skeletal muscle (40%, P<0.05), and adipose tissue (85%, P<0.05) and a significant reduction in insulin-induced tyrosine phosphorylation of ERK in liver (20%, P<0.05) and skeletal muscle (30%, P<0.05). However, insulin-induced tyrosine phosphorylation of ERK was significantly increased (60%, P<0.05) in adipose tissue of IRS-1 AS treated rats. Moreover, in rats treated with IRS-1 AS for 8 days, a 100% increase (P<0.05) in relative epididymal fat weight and a 120% (P<0.05) increase in nuclear expresssion of peroxisome proliferator-activated receptor-? were observed. Thus, acute inhibition of IRS-1 expression in rats leads to insulin resistance accompanied by activation of a gowth-related pathway exclusively in white adipose tissue / Doutorado / Medicina Experimental / Doutor em Fisiopatologia Medica
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.unicamp.br:REPOSIP/313436 |
| Date | 18 August 2005 |
| Creators | Araujo, Eliana Pereira de, 1965- |
| Contributors | UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS, Velloso, Licio Augusto, 1963-, Saad, Mario José Abdalla, 1956-, Carvalheira, Jose Barreto C., Brenelli, Sigisfredo Luis, Moises, Regina Celia M. S., Curi, Rui |
| Publisher | [s.n.], Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciências Médicas |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | 75f. : il., application/pdf |
| Source | reponame:Repositório Institucional da Unicamp, instname:Universidade Estadual de Campinas, instacron:UNICAMP |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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