Orientador: Jean Leandro dos Santos / Banca: Cíntia Duarte de Freitas Milagre / Banca: Fernando Rogério Pavan / Resumo: O Mycobacterium tuberculosis (MTB), principal agente da tuberculose (TB), é responsável pela morte anual de 1,5 milhões de pessoas no mundo. Atualmente, uma das grandes preocupações mundiais é o aumento do número de casos de TB multirresistente a fármacos (MDR-TB) e TB extensivamente resistente a fármacos (XDR-TB) devido à elevada taxa de mortalidade, dificuldade de tratamento e os altos custos envolvidos nessas condições. A bedaquilina foi o último fármaco aprovado pela agência norte americana - Food and Drug Administration (FDA) - para tratamento da MDR-TB e XDR-TB, após um intervalo de mais de 50 anos sem novos fármacos. Todos estes fatos justificam a descoberta de fármacos mais seguros e efetivos contra formas sensíveis e resistentes do MTB. Entre os fármacos utilizados no tratamento da tuberculose, a isoniazida (INH) é um dos principais representantes da primeira linha de tratamento. Além disso, compostos contendo a função N-óxido como os furoxanos e as quinoxalinas têm sido descritos como protótipos para descoberta de novos fármacos anti-TB. O objetivo deste trabalho foi o planejamento, síntese e avaliação antituberculose de novas moléculas híbridas entre furoxanos e INH (série 1) e quinoxalinas e INH (série 2). Nesse contexto, sintetizamos e caracterizamos onze moléculas híbridas finais da série 1 e sete derivados quinoxalínicos da série 2 e avaliamos a atividade anti-TB contra cepas de MTB H37Rv e isolados clínicos multirresistentes. As moléculas apresentaram valores de concentração inibitória mínima (CIM) entre 1,03 - 101 µM. Quatro moléculas da série 1 se mostraram promissoras e foram avaliadas quanto a sua citotoxicidade (IC50) em células MRC- 5 e J774A.1. As moléculas da série 2 não foram consideradas promissoras devido aos baixos valores de índice de seletividade (IS). O índice de... / Abstract: Mycobacterium tuberculosis, the main agent of tuberculosis, is responsible for the annual death of 1.5 million people worldwide. Currently, one of the major global concerns is the increasing number of cases of multi drug-resistant tuberculosis (MDR-TB) and extensively drug resistant tuberculosis (XDR-TB) due to the high mortality rate, difficulty of treatment and the high costs involved. Bedaquiline was the last drug approved by the north american agency - Food and Drug Administration - to treat MDR-TB and XDR-TB after a gap of more 50 years without new drugs. All these facts justify the need for discovery of new drugs for treatment. Isoniazid is one of the main first line drugs used to treat tuberculosis. Compounds containing the N-oxide functions, such as furoxans and quinoxalines, have been described as prototypes for discovery novel anti-TB drugs. The aim of this work was the planning, synthesis and biological evaluation of novel hybrid molecules between furoxan and INH (Series 1) and quinoxaline and INH (Series 2). In this context, we have synthesized and characterized eleven hybrid molecules of series 1 and seven molecules of series 2. Moreover, we have evaluated the anti-TB activity of these molecules against MTB H37Rv strains and multidrug-resistant clinical isolates. The compounds exhibited minimum inhibitory concentration ranging from 1,03 to 101 µM. Four molecules from series 1 have shown promising antitubercular activity and were evaluated regarding their cytotoxicity against J774A.1 and MRC-5 cells. The molecules of series 2 were not considered promising due to their low selectivity index values. The selectivity index of these four molecules ranged from 3.78 to 52.74 in MRC-5 cells and 1,25 - 34,78 in J774A.1 cells. Furthermore, the molecules have shown activity against several multidrug-resistant strains, with MIC values ... / Mestre
| Identifer | oai:union.ndltd.org:UNESP/oai:www.athena.biblioteca.unesp.br:UEP01-000868601 |
| Date | January 2016 |
| Creators | Fernandes, Guilherme Felipe dos Santos. |
| Contributors | Universidade Estadual Paulista "Júlio de Mesquita Filho" Faculdade de Ciências Farmacêuticas. |
| Publisher | Araraquara, |
| Source Sets | Universidade Estadual Paulista |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | text |
| Format | 2 v. (i, 196; ii, 142 p.) |
| Relation | Sistema requerido: Adobe Acrobat Reader |
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