La fièvre de la Vallée du Rift (FVR) est une zoonose émergente provoquée par un virus. La FVR affecte principalement le bétail. Chez l'Homme, la maladie peut évoluer sous deux formes mortelles: une fièvre hémorragique et une encéphalite. Malgré l'importance du fonds génétique dans l'issue de la FVR, l'identité des gènes responsables reste inconnue. Nous avons étudié les facteurs génétiques qui déterminent la sensibilité de la lignée de souris MBT/Pas et la résistance de la lignée BALB/c à la FVR. Nous avons identifié trois QTLs sur les chromosomes 2, 5 et 11, nommés, respectivement, Rvfs1, Rvfs3 et Rvfs2. Une infection des lignées congéniques correspondantes, C.MBT Rvfs1, -2 et -3, a confirmé le rôle de la région Rvfs2 dans la sensibilité à la FVR. Une analyse pathophysiologique a montré que les souris C.MBT Rvfs2 et BALB/c développent précocement une hépatite. Les souris C.MBT Rvfs2 meurent de cette hépatite aiguë. En revanche, les souris BALB/c régénèrent leur foie, ce qui leur permet de mieux tolérer l'atteinte du foie. La majorité des souris BALB/c sont décédées plus tard d'une encéphalite. Ces observations montrent que les modèles étudiés reproduisent chacune des deux formes de la maladie observées chez l'Homme. Nous avons produit des lignées sous-congéniques pour la région Rvfs2 et avons testé leur sensibilité à la FVR. Les résultats ont été croisés avec une analyse des variants de structure et de régulation présents dans l'intervalle. Cette stratégie a permis d'identifier 3 gènes candidats : Rnf213, Cd7 et Fasn. La fonction du gène Fasn suggère qu'il puisse jouer un rôle lors de la régénération du foie et ainsi être le facteur génétique que nous recherchons. / Rift Valley fever (RVF) is an emerging zoonosis caused by an arbovirus. The disease affects mainly livestock, but it can have a severe impact on human health. In humans, RVF may progress into fatal outcomes due to acute hepatitis or encephalitis. Despite the influence of the host genetic background on the outcome of the disease, the identity of causative genes remains unknown. We studied the genetic factors determining the susceptibility of MBT/Pas and the resistance of BALB/c mouse strains to RVF. We identified 3 QTLs linked to survival on chromosomes 2, 5 and 11 and named them, respectively, Rvfs1, Rvfs3 and Rvfs2. The infection of the corresponding congenic strains, C.MBT Rvfs1, 2 and 3, confirmed the role of Rvfs2 on the susceptibility to RVF. A pathophysiological investigation showed that both C.MBT Rvfs2 and BALB/c mice exhibit early onset severe hepatitis. However, while C.MBT Rvfs2 died rapidly from liver failure, BALB/c mice tolerated the liver disease and regenerated the hepatic tissue. These mice eventually died at a later stage from encephalitis. These observations indicate that each of the studied mouse models recapitulates one form of the human disease. We generated subcongenic strains harboring the Rvfs2 region and tested their susceptibility to RVF. The results were combined with high-throughput analyses of the structural and regulatory variants found in the region. Our combined approach allowed the identification of three candidate genes: Rnf213, Cd7 and Fasn. The function of the Fasn gene suggests that it could play a role in the mechanism of liver regeneration and, thus, Fasn is our best candidate gene to account for the susceptibility phenotype.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2015PA066473 |
| Date | 25 September 2015 |
| Creators | De Araujo Paredes Batista, Ruben Leandro |
| Contributors | Paris 6, Panthier, Jean-Jacques |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French, English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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