Les métastases osseuses sont des complications fréquentes de nombreuses tumeurs solides et sontresponsables, sur le plan clinique, de fractures osseuses, d'hypercalcémie et de douleurs. A l'heure actuelle,il n'existe aucun traitement curatif ; la compréhension des mécanismes impliqués dans la formation et ledéveloppement des métastases osseuses est donc nécessaire afin d'envisager de nouvelles approchesthérapeutiques.Une analyse transcriptomique comparative entre une lignée humaine de cancer du sein, les MDA-MB-231, et leur sous-population ostéotropique, les B02, a montré une surexpression de composants de la voie designalisation Slit/Robo.Les récepteurs Robo et leurs ligands Slits, initialement identifiés comme facteurs clés du guidage axonal lorsdu développement, sont également impliqués dans la migration des cellules cancéreuses.Afin d'étudier le rôle de ces récepteurs Robo1 et 4 dans la dissémination métastatique à l'os, nousavons inhibé l'expression de ces gènes dans les cellules B02. Des expériences in vitro et in vivo montrentalors un rôle antagoniste de Robo1/4. En effet, l'inhibition de Robo1 augmente la croissance des tumeursprimaires, tandis que celle de Robo4 la diminue. Ces récepteurs régulent également différemment laformation de lésions ostéolytiques ainsi que la croissance tumorale de ces métastases. In vitro, l'absence deRobo1 augmente l'invasion, tandis que celle de Robo4 la diminue. Nous avons également montré quel'inhibition de Robo4 ralentit la colonisation de la moelle osseuse par les cellules B02 à des temps précoces.Enfin, l'étude d'une cohorte de patientes atteintes d'un cancer du sein montre une corrélation entrel'expression de Robo4 et la rechute métastatique osseuse.Cette étude montre l'implication de la voie Slit/Robo dans la dissémination métastatique à l'os, etsemble par conséquent constituer une approche thérapeutique judicieuse pour traiter ces métastases.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00873485 |
| Date | 12 December 2012 |
| Creators | Eckel, Bénédicte |
| Publisher | Université Claude Bernard - Lyon I |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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