Orientador: Jean Leandro dos Santos / Banca: Carolina Lanaro / Banca: Magnun Nueldo Nunes dos Santos / Banca: Rafael Victorio Carvalho Guido / Banca: Jeanine Giarolla Vargas / Resumo: A Anemia Falciforme (AF) é uma anemia hemolítica genética caracterizada por uma mutação no gene da globina beta. Além do quadro vaso-oclusivo, os pacientes com AF apresentam processo inflamatório crônico caracterizado pelo aumento de diversas citocinas pró-inflamatórias, a exemplo do Fator de Necrose Tumoral alfa (TNF-α). Atualmente, a hidroxiureia (HU) é o único fármaco disponível para o tratamento e seus efeitos benéficos estão associados ao óxido nítrico (NO), gerado após biotransformação. O NO desempenha efeitos benéficos na doença tais como: vasodilatação, inibição da agregação plaquetária e aumento na produção de hemoglobina fetal (HbF). Nesse contexto, foram sintetizados os compostos 3(a-b); 4(a-b) e 5(a-b) obtidos através da estratégia de hibridação molecular da subunidade inibidora de TNF-α presente na pomalidomida com o núcleo furoxânico (1,2,5-oxadiazol-2-N-óxido) com propriedades doadores de NO. Os compostos sintetizados foram obtidos em rendimentos que variaram entre 13 e 30%. As moléculas do estudo demonstraram capacidade de liberar NO em níveis que variaram entre 1 e 30%. Em cultura de células CD34+, o composto 4b (2,5 μM) foi capaz de induzir gobina γ, enquanto HU foi ativa apenas em concentrações 4 vezes superiores (10 μM). Estudos preliminares do possível mecanismo de ação mostraram que o composto 4b não interefe na expressão de fatores de transcrição a exemplo do BCL11A, IKAROS, LRF e nos níveis de acetilação de histona H3. O composto 4b foi capaz de induzi... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Sickle Cell Anemia is a genetic blood disease in which there is a mutation in the β-hemoglobin gene. This mutation promotes polymerization of hemoglobin molecules that change the structure of the erythrocyte cytoskeleton promoting sickling of the cell. Moreover, there is increased adhesion of blood cells in the vessel contributing to the increasement of the vaso-occlusive process, the main characteristic of the disease. It is further known that the chronic inflammation associated with the disease contributes to a number of complications and among the process responsible for this proinflammatory cytokine is TNF-α, which is an important target for therapeutic intervention. Hydroxyurea (HU) is the only available drug for treatment and its beneficial effects are associated with the same capacity biotransformation of nitric oxide. The NO plays beneficial effects such as vasodilation, inhibition of platelet aggregation and production of fetal hemoglobin (Hb F), latter has the function of decreasing polymerization of hemoglobin. In this context, continuing the research line that aims at planning, synthesis and pharmacological evaluation of new prototypes drug candidates for the treatment of sickle cell anemia complications, in this work have synthesized a series of four new hybrid compounds ( I- IV) containing the phtalimide (TNF-alfa inhibitory subunit) and furoxan subunits ( nitric oxide donors) according to structural design. The compounds were presented as NO donors. Compounds I-IV were shown to be inhibitors of TNF-α in the immunoassay of this cytokine assay and the compound IV is the most promising inhibiting between 65% in smaller concentrations than the other. In the assay of ADP-induced platelet aggregation, compounds III and IV were able to inhibit platelet aggregation sigficantily. In addition, the compound I after 72 hours was... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor
| Identifer | oai:union.ndltd.org:UNESP/oai:www.athena.biblioteca.unesp.br:UEP01-000897460 |
| Date | January 2018 |
| Creators | Melo, Thaís Regina Ferreira de. |
| Contributors | Universidade Estadual Paulista "Júlio de Mesquita Filho" Faculdade de Ciências Farmacêuticas. |
| Publisher | Araraquara, |
| Source Sets | Universidade Estadual Paulista |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | text |
| Format | 152 f. : |
| Relation | Sistema requerido: Adobe Acrobat Reader |
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