COSTA, Patrícia Marçal da. Avaliação do potencial antitumoral dos hidrobenzofuranóides isolados das folhas da Tapirira guianensis (Anacardiaceae). 2006. 126 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2006. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-05-09T12:09:18Z
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Previous issue date: 2006 / The hydrobenzofuranoids obtained from Tapirira guianensis are alkylated derivates of cyclo-hexanone, which appear to be precursors of phenolic lipids. The present study initially examined the activity of nine hydrobenzofuranoids in cell lines, where the compound SJC-8 showed the highest cytotoxicity. In later studies, the cytotoxicity of this sample was investigated with regard to the possible mechanism of action. In the MTT assay, SJC-8 showed IC50 values of 0.3 to 6.2µg/mL in a panel of cell lines. In acute toxicity assays in artemia nauplii and hemolytic activity in mouse erythrocytes, SJC-8 did not demonstrate any toxicity or hemolysis, respectively. The mechanism of action of SJC-8 was then studied. SJC-8 affected cell viability in HL-60 after an exposure period of 24h, when determined by trypan blue exclusion. At lower concentrations, there was no increase in the number of non-viable cells but only a reduction in cell proliferation (cytostatic effect). However, at the two highest concentrations, there was a decrease in the number of viable cells and increase in number of non-viable cells (cytotoxic effect), which corroborate the findings of morphologic analysis showing an increase in the number of dead cells. The cytotoxicity of SJC-8 involves the inhibition of DNA synthesis, as revealed by inhibition of BrdU incorporation into DNA and of topoisomerase 1 activity. SJC-8 was tested for genotoxicity using the comet assay in HL-60 cells, and was found to cause an increase in the frequency of DNA damage in a concentration-dependent manner, where more severe damage was seen at higher concentrations of SJC-8. The administration of SJC-8 (25 or 50 mg/kg/day) inhibited solid tumor growth in mice transplanted with sarcoma 180, by 12.3 and 59.8%, respectively. The antitumor activity of SJC-8 is attributed to inhibition of tumor cell proliferation. Histopathologic analysis showed in a reversible manner that the liver is the target of drug toxicity. In conclusion, SJC-8 has antitumor activity where it has a direct antiproliferative effect on tumor cells, and may therefore serve as a prototype for new antitumor agents. / Os hidrobenzofuranóides obtidos da Tapirira guianensis são derivados alquilados da ciclohexanona, que parecem ser possíveis precursores dos lipídios fenólicos. O presente trabalho avaliou, inicialmente, a atividade dos nove hidribenzofuranóides em linhagens de células, onde a amostra SJC-8 mostrou a citotoxicidade mais elevada. Posteriormente, foram avaliados os possíveis mecanismos pelo qual esta amostra desenvolve seu efeito citotóxico. No teste de MTT em painel de linhagens adicionais a SJC-8 apresentou valores de CI50 variando de 0.3 a 6.2µg/mL. No teste de toxicidade aguda em náuplios de artêmia e de atividade hemolítica em eritrócitos de camundongos, a SJC-8 não desenvolveu toxicidade e hemólise, respectivamente. O mecanismo de ação da SJC-8 foi, então, estudado. A viabilidade das células HL-60 foi afetada pela SJC-8 após um período de exposição de 24h, quando analisada por exclusão por azul de tripan. Nas menores concentrações não houve aumento do número de células não-viáveis, mas apenas uma redução da proliferação celular (ação citostática), enquanto que nas duas maiores concentrações, houve redução do número de células viáveis e aumento do número de células não-viáveis (efeito citotóxico), o que corrobora com os achados da analise morfológica, onde observou-se um aumento do número de células mortas. A atividade citotóxica da SJC-8 está relacionada com a inibição da síntese de DNA, como revelado pela incorporação do BrdU, além de poder estar envolvida com a inibição da Topoisomerase 1. Submetida ao estudo de toxicogenética pelo teste do cometa em HL-60, a SJC-8 elevou os índices e freqüências de dano de maneira concentração-dependente, sendo observados tipos de danos maiores nas concentrações mais elevadas. A administração de SJC-8 (25 ou 50mg/kg/dia) inibiu o desenvolvimento de tumor sólido em camundongos transplantados com Sarcoma 180 em 12,3 e 59,8% respectivamente. A atividade antitumoral da SJC-8 está relacionada com a inibição da proliferação do tumor. A análise histopatológica mostrou de forma reversível, que o fígado é o alvo de toxicidade da droga. De fato, a atividade antitumoral da SJC-8 esta relacionada com um efeito antiproliferativo direto nas células tumorais, sendo possível assim que esta amostra possa atuar como possível protótipo de novos agentes antitumorais.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.repositorio.ufc.br:riufc/2614 |
| Date | January 2006 |
| Creators | Costa, Patrícia Marçal da |
| Contributors | Pessoa , Cláudia do Ó |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFC, instname:Universidade Federal do Ceará, instacron:UFC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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