La sénescence cellulaire est un mécanisme suppresseur de tumeur. En effet, elle se caractérise par l’inhibition irréversible de la prolifération cellulaire, en réponse par exemple à l’expression de certains oncogènes activés. In vivo, les névi, dont 80% expriment l’oncogène B-RAF-V600E, sont des exemples visibles d’un tissu composé de cellules exprimant un oncogène et sénescentes, protégeant ainsi de la transformation vers le mélanome. On retrouve cependant B-RAF-V600E dans 50% des mélanomes malin, ce qui implique la possibilité d’un échappement à la sénescence. Lors de ma thèse, j’ai étudié les mécanismes d’induction de sénescence par B-RAF-V600E, et un possible mécanisme d’échappement induit par les glucocorticoïdes (GC). Les GC sont fréquemment utilisés en traitement topique pour leurs propritétés anti-inflammatoire mais aussi comme immunosuppresseurs. Nous avons constaté qu’ils interfèrent avec l’induction de la sénescence in vitro. En étudiant leurs effets sur les modifications du programme transcriptionnel induites par l’expression de B-RAF-V600E, j’ai mis en évidence le rôle d’une de leurs cibles, le facteur de transcription EGR1, dans l’induction de la senescence. Les GC réduisent l’expression de EGR1 et EGR1 contrôle positivement l’expression des inhibiteurs de kinases dépendantes de cycline CDKN2B et CDKN1A. EGR1 se comporte comme un senseur du niveau d’activation de la voie MAPK/ERK pour induire un arrêt rapide de la prolifération. J’ai aussi constaté que les GC, mais pas la perte de EGR1, permettent un échappement total à la sénescence induite par B-RAF-V600E, impliquant l’existence d’autres cibles. Mes résultats montrent le rôle de EGR1 dans l’induction de la sénescence et incitent à évaluer l’effet des glucocorticoïdes sur la tumorigénèse liée à l’expression de B-RAF-V600E et dans l’augmentation de la prévalence des cancers de la peau chez les patients greffés. / Cellular senescence is a tumor suppressor mechanism. Indeed, it corresponds to an irreversible cell cycle arrest, in response for instance to the expression of an activated oncogene. In vivo, nevi, 80% of which express the B-RAF-V600E oncogene, are composed of cells that expressed an oncogene and became senescent, protecting against progression to melanoma. Nevertheless, B-RAF-V600E is found in 50% of malignant melanoma, which implies mechanisms of senescence escape. During my PhD, I studied the mechanisms of senescence induction by B-RAF-V600E, and a possible escape mechanism by glucocorticoids (GC). GC are often used in topical treatment of skin diseases for their anti-inflammatory properties, and are also used as immunosuppressant. We observed that they interfere with senescence induction in vitro. While studying the effects of GC, I identifiedone of their targets, transcription factor EGR1, and showed that GC repress EGR1 which positively controls the expression of cell cycle inhibitors CDKN2B and CDKN1A. EGR1 acts as a sensor of the level of MAPK/ERK pathway activation to induce a rapid cell-cycle arrest. I also showed that GC, but not the loss of EGR1, allow full escape to senescence induced by BRAF-V600E, implying the existence of other targets. My results demonstrate the role of EGR1 in senescence induction, and highlight the need to evaluate GC action on tumorigenesis linked to B-RAF-V600E, as well as in the higher prevalence of skin cancers in transplanted patients.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2018SACLS183 |
| Date | 28 June 2018 |
| Creators | Carvalho, Cyril |
| Contributors | Université Paris-Saclay (ComUE), Mann, Carl |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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