Le choc septique, première cause de mortalité intra hospitalière en France, comporte deux phases chronologiques. Lors de la première phase, la mortalité est essentiellement liée aux altérations macro et micro-circulatoires et aux défaillances d’organes associées. Puis une phase d’immunodépression acquise peut suivre et rendre les patients plus sensibles aux infections nosocomiales aggravant la mortalité. Avant les années 2000, il était admis que la physiopathologie du sepsis était liée à un état pro-inflammatoire massif. Cependant, chez l’homme, l’échec voire l’effet délétère des thérapeutiques anti-inflammatoires a conduit la communauté scientifique à changer progressivement de paradigme. A partir des années 2000 le glissement des patients de l’état pro-inflammatoire vers un état anti-inflammatoire immunosuppresseur (immunoparalysie) a été démontré. En réalité, ces deux événements, schématiquement présentés de manière successive, se produisent concomitamment et coexistent chez le patient. La cachexie, une autre conséquence de l’augmentation précoce des médiateurs de l’inflammation lors du choc septique, est un facteur de morbidité supplémentaire chez l’homme. Aucun modèle animal de cachexie post-septique n’a été décrit à ce jour. Ce travail a consisté à développer des modèles murins de choc septique et de cachexie post-septique qui miment les différentes phases de la maladie humaine et en particulier l’immunoparalysie. La perte de poids observée nous a amené à nous interroger sur les effets du sepsis sur le muscle. Enfin nous avons évalué dans ces modèles l’expression d’AG (ghréline acylée) et UAG (ghréline non acylée), deux facteurs pronostics et anti-cachectisants / During sepsis, the organism is subjected to an infection. Its first immunological response will be an inflammation which is the source of numerous immunological and physiological modifications.This massive inflammation will be compensated almost simultaneously: the organism set a compensatory anti-inflammatory response in order to alleviate the deleterious effects of the release of pro-inflammatory cytokines on the organ, whether they are distant or not from the infectious site. This so called beneficial response actually turns out to be a real scourge for the host. Indeed this compensatory anti-inflammatory response is sustainable and will overtake the inflammation leading to a protracted immunoparalysis. This infection-induced immunosuppression is responsible for an increase in patients’ susceptibility to secondary nosocomial infections.Another compensatory mechanism called proteolysis will be set in response to the massive inflammation. This protein breakdown induces a supply of nutrients which are essentials for the organism. The furnished amino acids originate from skeletal muscles and in case of sepsis or any inflammatory disease, the organism is overrun. Therefore, proteolysis persists, leading to an important muscle wasting, named cachexia.Setting up a murine model of sepsis induced through a cecal ligation and puncture allowed the identification of several mechanisms involved in immunoparalysis. We point out a consistent and sustainable anti-inflammatory response with a lymphocyte anergia (reduced number and proliferative ability), and an increase of the total number of regulatory T cells. We also highlighted a bacterial load-dependent and cytokines-dependent mortality following a secondary pulmonary infection with Pseudomonas aeruginosa.Thanks to this model we also characterized septic cachexia. Despite several descriptions, formal evidences of cachexia during sepsis were lacking. Thus, the important weight loss of our animals, but especially their muscular loss after 13 days and their reduced fiber cross sectional areas could be used as a basis to an investigation of ubiquitin ligases pathway, the major actors of proteolysis. Beside classical MAFbx and MuRF1, many other ubiquitin ligases were upregulated during sepsis
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2016LYSE1096 |
| Date | 01 July 2016 |
| Creators | Restagno, Damien |
| Contributors | Lyon, Louzier, Vanessa, Bonnet, Jeanne-Marie |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French, English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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