Le cancer de prostate (CaP) est le plus fréquent chez l’homme de plus de 50 ans. La généralisation du PSA et du dépistage du CaP a permis son diagnostic à des formes localisées (80% des formes diagnostiquées), accessibles à un traitement curatif. De plus, un certain nombre de ces formes localisées sont indolentes, de très faible risque, éligibles à une surveillance active (SA).Cependant, 15 à 25% des patients vont présenter une récidive 10 ans après un traitement curatif, et environ 30% des patients inclus en SA seraient en fait sous-évalués (cancer significatif). Il est donc nécessaire d’identifier de nouveaux biomarqueurs pronostiques capables de distinguer les tumeurs indolentes des tumeurs à haut risque, et capables d’améliorer la prédiction du risque de récidive après traitement curatif. Objectifs : Evaluer la valeur pronostique potentielle du remodelage de la signalisation calcique dans le cancer de prostate : 1) Evaluer le lien entre remodelage de la signalisation calcique et agressivité tumorale 2) Evaluer l’impact pronostique du remodelage de la signalisation calcique sur la récidive systémique après prostatectomie radicale(PR). 3) Evaluer l’apport du remodelage de la signalisation calcique dans la sélection des patients éligibles à la surveillance active. Méthodologie 1) Evaluation de l’expression (immunohistochimie) de TRPC1, TRPC4, Orai1 et STIM1 à différents stades de progression du CaP, et évaluation de l’impact pronostique de cette expression sur la récidive dans le CaP localisé à partir d’une cohorte de 238 patients. 2) Etude cas-témoin à partir d’une cohorte de 112 patients opérés d’un CaP localisé. Evaluation de l’impact pronostique de l’expression (immunohistochimie) de 10 acteurs de la signalisation calcique (Orai1, Orai2, Orai3, STIM1, STIM2, TRPV5 et V6, TRPC1 et C4, TRPM8) sur la récidive systémique après PR. 3). A partir d’une cohorte de patients ayant été opérés pour des cancers de faible risque, ont été inclus les patients potentiellement éligibles à une SA au moment du diagnostic (n=71). Etude de l’apport de la signalisation calcique dans la sélection des patients éligibles à la SA (marquage immunohistochimie sur biopsies et pièce opératoire : TRPC1 et C4, TRPV5 et V6, Orai1, STIM1) Résultats 1) Dans le Cap localisé, une surexpression de TRPC1 était associée à une prolifération plus faible et une meilleure survie sans récidive (indépendant des marqueurs pronostiques usuels). 2) Une surexpression de TRPC4, TRPV5 et TRPV6 est associée à un plus faible risque de récidive systémique après prostatectomie, et ce indépendamment des 5 facteurs pronostiques usuels. 3) Un marquage plus intense de TRPV6 sur les biopsies prostatiques semble associé à un CaP significatif, éligible à un traitement curatif d’emblée chez les patients présentant un CaP de faible risque. Conclusion : Sur pièce de PR, TRPC1, TRPC4, TRPV5 et TRPV6 possèdent une valeur pronostique indépendante et sont associés à un plus faible risque de récidive après PR. Sur biopsie prostatique, TRPV6 permet de distinguer les CaP indolents des significatifs chez les patients présentant un CaP de faible risque. / Prostate cancer (PCa) is the most common malignancy in men 50 years and older and the second leading cause of cancerrelated death in men in developed countries. Widespread PSA screening has allowed an increase rate of localised PCa at diagnosis, managed by curative treatment such as radical prostatectomy (RP), or active surveillance (AS) in case of indolent disease. However, 30% of patients experience biochemical relapse during the 10 years following RP. Moreover, 30% of patients in AS are undervalued and present a significant disease. It is therefore necessary to identify new prognostic biomarkers capable of distinguishing indolent from significant tumours, and capable to accurately predict the risk of recurrence after curative treatment. Objectives: To evaluate the potential prognostic value of calcium signalling remodeling in PCa: 1) To assess the impact of calcium signalling remodelling on tumour aggressiveness 2) To assess the prognostic value of calcium signalling remodelling on systemic recurrence after RP. 3) To assess the contribution of calcium signaling remodelling in the selection of patients for active surveillance (AS). Methods 1) Study of the expression (immunohistochemistry) of TRPC1, TRPC4, Orai1 and STIM1 at different stages of PCa, and assessment of the prognostic value of this expression on recurrence in clinically localised PCa (CLC) in a cohort of 238 patients. 2) Case-control study on a cohort of 112 patients who underwent RP for CLC. Evaluation of the prognostic impact of the expression (immunohistochemistry) of 10 actors of calcium signalling (Orai1, Orai2, Orai3, STIM1, STIM2, TRPV5 and V6, TRPC1 and C4, TRPM8) on systemic recurrence after RP. 3) From a cohort of patients who underwent RP for low-risk PCa, were enrolled patients potentially eligible for AS at the time of diagnosis (n = 71). We evaluated the impact of calcium signalling remodelling in patients selection for AS (immunohistochemical staining on biopsies and prostate specimens: TRPC1 and C4, TRPV5 and V6, Orai1, STIM1).Results 1) In CLC, an overexpression of TRPC1 was associated with a decreased proliferation, and with a higher rate of biochemical progression-free survival (independent of usual prognostic markers). 2) Overexpression of TRPC4, TRPV5 and TRPV6 was associated with a lower risk of systemic recurrence after RP, independently of the prognostic factors currently used. 3) More intense staining of TRPV6 on biopsies was associated with a significant PCa, for which a curative treatment is required. Conclusion: On RP specimens, overexpression of TRPC1, TRPC4, TRPV5 and TRPV6 has an independent prognostic value and is associated with a lower risk of recurrence after RP. On prostate biopsies, TRPV6 allows to distinguish indolent from significant disease in patients with low-risk PCa.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2017BRES0159 |
| Date | 22 December 2017 |
| Creators | Perrouin-Verbe, Marie-Aimée |
| Contributors | Brest, Mignen, Olivier, Valeri, Antoine |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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