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Previous issue date: 2015 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / O Diabetes mellitus é uma das principais doenças crônicas que afetam a população mundial. Além de hiperglicemia, os pacientes diabéticos exibem uma marcante hiperatividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) evidenciada pelo aumento dos níveis de glicocorticoides (GCs) circulantes. Este hipercortisolismo é importante em várias complicações diabéticas. No entanto, há poucas evidências da participação dos GCs em outras morbidades do diabetes, como na atrofia muscular, compartilhadas por pacientes com o diabetes e pessoas com Cushing, uma doença caracterizada pela hiperatividade deste eixo HPA. A redução na expressão do receptor nuclear PPAR-\03B3 tem sido demonstrada em órgãos de animais diabéticos acometidos por complicações da doença, e a ativação de PPAR-\03B3 é capaz de restaurar a funcionalidade desses órgãos. Além disso, o tratamento de pacientes com a doença de Cushing com ligantes de PPAR-\03B3 reduz os níveis de GCs circulantes. Desse modo, o nosso objetivo foi investigar o papel do PPAR-\03B3 na atividade do eixo HPA em animais diabéticos. O diabetes foi induzido por injeção intravenosa de aloxana em ratos em jejum. O agonista de PPAR-\03B3 rosiglitazona (rosi), o antagonista do receptor de GCs RU486 ou inibidor de PI3K wortmannin foram administrados diariamente durante 18 dias consecutivos, começando três dias após a injeção de aloxana. Observamos que a condição diabética induzida por administração de aloxana em ratos é caracterizada por hiperatividade do eixo HPA com redução na expressão de receptores de GCs na hipófise, hipertrofia adrenal e aumento dos níveis de GCs circulantes
O papel destes hormônios esteroides sobre a atrofia muscular em animais diabéticos foi evidenciado pela melhoria no parâmetro microvascular funcional do músculo grácil, e aumento da massa do músculo gastrocnêmio observada em animais diabéticos tratados com RU486. Em paralelo com a hiperatividade do eixo HPA, observamos uma redução da expressão de PPAR-\03B3 nas adrenais e hipófise, bem como uma diminuição no ligante de PPAR-\03B3 15-d-PGJ2 no plasma dos animais diabéticos. O tratamento destes animais com rosi foi capaz de reduzir os níveis de GCs, em associação com a diminuição da hipertrofia adrenal e expressão de MC2-R. Em paralelo, a rosi restaurou os níveis de ACTH no plasma, em associação com a redução no número de células corticotróficas e expressão de POMC na hipófise dos ratos diabéticos, mesmo não restabelecendo o mecanismo de controle por retroalimentação da produção de GCs na hipófise através dos receptores de mineralocorticoides e GCs, respectivamente, MR e GR. Além disso, o tratamento com rosi aumentou a expressão de PPAR-\03B3 nas glândulas adrenais e hipófise dos ratos diabéticos, e o bloqueio de PPAR-\03B3 com GW9662 inibiu a capacidade da droga de reduzir os níveis plasmáticos de GCs. Os ratos diabéticos também apresentaram redução na expressão de PI3K na hipófise, e a rosi aumentou a expressão desta cinase nas glândulas adrenais e na hipófise. Além disso, o pré-tratamento de ratos diabéticos com wortmannin foi capaz de reduzir parcialmente a capacidade da rosi em reduzir os níveis de GCs no plasma. Assim, sugerimos que a hiperatividade do eixo HPA em animais diabéticos está diretamente relacionada com a atrofia muscular
Além disso, a ativação de PPAR-\03B3 restaura a reatividade eixo HPA em ratos diabéticos através de um mecanismo dependente da ativação de PI3K, surgindo como um possível alvo no controle das complicações da doença / Diabetes mellitu
s is one of the major chronic diseases
that
affect
the world population
.
Beyond of
hyperglycemia, diabetic patients exhi
bit a marked hyperactivity of the
hypothalam
us
-
pituitary
-
adrenal
(HPA)
axis evidenced by increased levels of circulating
glucocorticoids
(GCs)
.
This hypercortisolism is important in several diabetic complications.
However, there
are
few
evidence
s
of the pa
rticipation of GCs in
other
diabetic
morbidities
,
including muscle
atr
o
phy,
that
are
shared by
patients
with diabet
es
and individuals
with
Cushing
, a
disease characterized by hyperactivity
of
HPA axis. The reduction in the
expression of
the
nuclear recepto
r
PPAR
-
γ
has been demonstrated in diabetic animal organs
affected by complications of disease, and the PPAR
-
γ activation
is
able to restore the
functionality of these organs. Furthermore,
treatment of patients w
ith Cushing’s disease with
PPAR
-
γ ligands reduc
es
the levels of circulating
GC
s.
Thereby, our
aim was
to investigate the
role of PPAR
-
γ on HPA axis activity in diabetic animals.
Diabetes was induced by the
intravenous injection of alloxan into fasted rats. The PPAR
-
agonist rosiglitazone
(rosi)
,
GCs
r
eceptor antagonist RU486
or PI3K inhibitor wortmannin were administered daily for 18
consecutive days, starting
three
days after alloxan injection
.
We observed that the diabetic
condition
induced by alloxan
administration
in rats is characterized by
a hype
ractivity
of the
HPA axis with reduction in
GCs
receptor expression in the pituitary, adrenal hypertrophy and
increase in circulating levels of
GC
s. The role of
these steroid hormones
on muscular atrophy
in the diabetic animals was evidenced by improvement
in
the
microvascular functional
parameter
of gracilis muscle, and increase of the mass of the gastrocnemius muscle observed
in diabetic animals treated with RU486. In parallel
with
the hyperactivity of the HPA axis, we
observed
a reduction
of
PPAR
-
γ
expre
ssion
in the adrenal and pituitary
as well as a decreased
on plasma
PPAR
-
γ ligand 15
-
d
-
PGJ
2
in the diabetic animals
. Trea
tment of these animals with
rosi
was able to reduce the
GCs
levels
, in
association
with
decrease
of
adrenal hypertrophy
and MC2R expres
sion.
In parallel,
rosi
restore
d
plasma
ACT
H
levels
, in association with
reduction
of
corticotrophic cells and POMC expressio
n in pituitary of diabetic rats, despite of
not
restoring the feedback control of GCs production in the pituitary through
mineraloc
orticoid
and
GCs receptors,
respectively
MR and GR
.
Furthermore,
treatment with
rosi
increase
s
the
expression of PPAR
-
γ in both adrenal and pituitary glands
in diabetic rats
,
and the
blocka
g
e of PPAR
-
γ with
GW9662
inhibited the capacity of
the drug
to reduce plasma
GCs
levels
.
Diabetic rats also presented reduction of PI3K expression in pituitary, and
r
osi
increased the expression of this kinase in both adrenal and pituitary glands. In addition, pre
-
treatment of diabetic rats with wortmannin
was able to
partially
reduce
the ability of
rosi
to
reduce plasma
GCs
levels
.
Thus, we suggest that the HPA axis h
yperactivity in
diabetic
animals
is
directly
related
with
muscle atrophy. Moreover, the
activation of PPAR
-
γ
restored
HPA axis reactivity in diabetic rats via a mechanism dependent on PI3K activation
, emerging
as a possible target in the control
of the
disease
complications / 2016-11-28
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.arca.fiocruz.br:icict/14229 |
| Date | January 2015 |
| Creators | Torres, Rafael Carvalho |
| Contributors | Bozza, Patricia Torres, Moura, Carmen Cabanelas Pazos de, Olsen, Priscilla Christina, Silva, Adriana Ribeiro, Avellar, Maria Christina Werneck de, Carvalho, Vinícius de Frias |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ, instname:Fundação Oswaldo Cruz, instacron:FIOCRUZ |
| Rights | Restricted Acess, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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