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Previous issue date: 2017-05-12 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Introduction: Skin sensitization is a major environmental and human health hazard.
Although many chemicals have been evaluated in humans, there have been no efforts to
model these data to date. Skin sensitization is commonly evaluated using structural alerts.
However, there has been a growing concern that alerts disproportionally flag too many
chemicals as toxic, which questions their reliability as toxicity markers. The main goal of this
thesis was to develop and apply new cheminformatics methods to predict skin sensitization of
chemical compounds that lack experimental data. Methodology: It has been compiled,
curated, analyzed, and compared the available human data and the murine (performed in
mice) animal model data, named LLNA (local lymph node assay). Using these data, it was
developed reliable computational models and applied them for virtual screening of chemical
libraries to identify putative skin sensitizers. It was developed a freely accessible web-based
application for the identification of potential skin sensitizers. In addition, it was demonstrated
that contrary to the common perception of QSAR models as “black boxes” they can be used to
identify statistically significant chemical substructures (QSAR-based alerts) that influence
toxicity. Results and discussion: The overall concordance between murine LLNA and human
skin sensitization responses for a set of 135 unique chemicals was low (R = 28-43%),
although several chemical classes had high concordance. We have succeeded to develop
predictive QSAR models of all available human data with the external correct classification
rate of 71%. A consensus model integrating concordant QSAR predictions and LLNA results
afforded a higher correct classification rate of 82% but at the expense of the reduced external
dataset coverage (52 %). We used the developed QSAR models for virtual screening of
CosIng database and identified 1,061 putative skin sensitizers; for seventeen of these
compounds, we found published evidence of their skin sensitization effects. The developed
Pred-Skin web app (http://www.labmol.com.br/predskin/) is based on binary QSAR models of
human (109 compounds) and LLNA (515 compounds) data with good external correct
classification rate (70-81% and 72-84%, respectively). It is also included a multiclass potency
model based on LLNA data (accuracy ranging between 73-76%). Conclusions: Models
reported herein provide more accurate alternative to LLNA testing for human skin sensitization
assessment across diverse chemical data. In addition, they can also be used to guide the
structural optimization of toxic compounds to reduce their skin sensitization potential. The
Pred-Skin web app is a fast, reliable, and user-friendly tool for early assessment of
chemically-induced skin sensitization. A new approach that synergistically integrates structural
alerts and rigorously validated QSAR models for a more transparent and accurate safety
assessment of new chemicals was also proposed. / Introdução: A sensibilização cutânea é um importante parâmetro de avaliação de toxicidade
humana e ambiental. Embora muitos compostos tenham sido avaliados em seres humanos,
não foi reportado até o momento modelos de QSAR (do inglês, quantitative structure-activity
relationships) gerados com esses dados. Comumente, a sensibilização cutânea é avaliada
computacionalmente usando-se alertas estruturais. No entanto, tem havido uma preocupação
crescente de que alertas sinalizam a maioria dos compostos como tóxicos, o que questiona
sua confiabilidade como marcadores de toxicidade. O objetivo geral do presente trabalho foi
desenvolver e aplicar novos métodos de quimioinformática para predizer a sensibilização
cutânea de compostos químicos que carecem de dados experimentais. Metodologia: Foram
compilados, preparados, analisados e comparados os dados de sensibilização cutânea de pele
humana e do modelo animal murino (realizado em camundongos), denominado LLNA (local
lymph node assay). Modelos de QSAR foram desenvolvidos utilizando esses dados e aplicados
para a triagem de quimiotecas virtuais para identificar potenciais sensibilizadores. Foi
desenvolvido um aplicativo gratuito para a identificação de potenciais sensibilizadores
cutâneos. Além disso, foi demonstrado que modelos de QSAR podem ser usados para
identificar subestruturas químicas estatisticamente significativas (alertas estruturais baseados
em QSAR) que influenciam a toxicidade. Resultados e discussão: A concordância global (R)
entre respostas de sensibilização cutânea humana e murina para um conjunto de 135
substâncias químicas únicas foi baixa (R = 28-43%), embora várias classes químicas
apresentassem alta concordância. Foi possível desenvolver modelos de QSAR preditivos com
taxa de classificação correta externa de 71%. Um modelo de consenso que integrava
predições concordantes de QSAR e dados de LLNA proporcionaram uma acurácia 82%.
Utilizou-se os modelos de QSAR desenvolvidos para a triagem virtual da base de dados
CosIng e foram identificados 1061 potenciais sensibilizadores cutâneos. Para dezessete desses
compostos, encontrou-se evidências publicadas de seus efeitos de sensibilização cutânea em
seres humanos. O aplicativo desenvolvido, Pred-Skin (http://www.labmol.com.br/predskin/),
baseia-se em modelos de QSAR classificatórios de dados humanos (109 compostos) e murinos
(515 compostos) com boa taxa de classificação correta externa (70-81% e 72-84%,
respectivamente). Esse aplicativo também possui um modelo de multiclassificatório
desenvolvido com dados de LLNA (precisão que varia entre 73-76%). Conclusões: Os
modelos de QSAR desenvolvidos forneceram uma alternativa mais precisa do que o modelo
animal para avaliação da sensibilização cutânea humana. Além disso, a interpretação dos
modelos de QSAR permitem orientar a otimização estrutural de compostos tóxicos para
reduzir o potencial de toxicidade. O aplicativo Pred-Skin é uma ferramenta rápida, confiável e
de fácil utilização para a avaliação da sensibilização cutânea de compostos químicos. Foi
também proposta uma nova abordagem que integra sinergicamente alertas estruturais e
modelos de QSAR rigorosamente validados para uma avaliação de toxicidade mais
transparente e precisa de novos produtos químicos.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.bc.ufg.br:tede/7453 |
| Date | 12 May 2017 |
| Creators | Alves, Vinícius de Medeiros |
| Contributors | Andrade, Carolina Horta, Tropsha, Alexander, Muratov, Eugene, Andrade, Carolina Horta, Oliveira, Gisele Augusto Rodrigues de, Ferreira, Márcia Miguel Castro, Costa, Fernando Batista da, Nascimento, Paulo Gustavo Barboni Dantas |
| Publisher | Universidade Federal de Goiás, Programa de Pós-graduação em Inovação Farmacêutica em Rede (FF), UFG, Brasil, Faculdade Farmácia - FF (RG) |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFG, instname:Universidade Federal de Goiás, instacron:UFG |
| Rights | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 1510836041889931197, 600, 600, 600, 600, 6010281161524209375, 700814650651154363, 2075167498588264571 |
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