L???acquisition rapide de r??sistance aux antibiotiques par Staphylococcus aureus force le milieu hospitalier dans ses derniers retranchements au niveau des traitements antibact??riens. Afin de pallier ?? ce probl??me, il est important de continuer ?? innover dans le d??veloppement de compos??s antibiotiques poss??dant des m??canismes d???action novateurs. Le groupe de Fran??ois Malouin a r??cemment d??montr?? que la tomatidine poss??de une activit?? antibact??rienne et antivirulence contre diff??rentes souches de Staphylococcus aureus, ainsi qu???un potentiel synergique avec les antibiotiques de la famille des aminoglycosides. La cible biologique et le m??canisme d???action de la tomatidine ??tant ?? ce jour inconnus, nous avons synth??tis?? une librairie de 34 analogues dans le but de comprendre la relation structure-activit?? de ce compos?? contre les souches persistantes de Staphylococcus aureus, ainsi que dans le but d???am??liorer son activit?? biologique et mieux comprendre son m??canisme d???action. En nous basant sur l???hypoth??se que le squelette st??ro??dien standard servait principalement de support pour orienter les groupements pharmacophores, nous avons concentr?? les modifications chimiques sur les pharmacophores eux-m??mes, soit ?? la fonction hydroxyle en position 3 du cycle A, mais aussi ?? la fonction spiroaminoc??tale constituant les cycles E et F de la tomatidine. Les modifications de l???hydroxyle ont ??t?? effectu??es ?? partir de la tomatidine elle-m??me. Nous avons test?? l???effet de l???inversion de configuration, de l???allylation, de l???oxydation et de la substitution par diff??rentes amines en cette position. Les modifications sur la fonction spiroaminoc??tale ont ??t?? synth??tis??es ?? partir de la tomatidine elle-m??me, mais ??galement ?? partir de l???ac??tate de pr??gn??nolone, un pr??curseur largement utilis?? en chimie st??ro??dienne. Dans le premier cas, les modifications ont consist?? ?? synth??tiser des analogues de la fonction spiroaminoc??tale bloqu??e en conformation ferm??e, ouverte ou partiellement ouverte. Dans le second cas, les modifications ont port?? sur la synth??se d???analogue de la forme ouverte de la fonction spiroaminoc??tale. Tous les produits synth??tis??s ont ??t?? envoy??s au laboratoire du Pr Fran??ois Malouin afin d?????tre test??s pour leur activit?? biologique. Les compos??s ont ??t?? test??s afin de quantifier leur activit?? biologique contre S. aureus, seul ou en synergie avec la gentamicine, et ??galement pour quantifier leur activit?? biologique contre les variantes de petite colonie de S. aureus, un ph??notype bact??rien souvent associ?? ?? des infections r??currentes et difficiles ?? traiter. Ces tests ont ??t?? effectu??s par Isabelle Guay, ??tudiante ?? la ma??trise en biologie ?? l???Universit?? de Sherbrooke.
Cette ??tude a men?? ?? l?????tablissement des fondements de la relation structure-activit?? de la tomatidine envers S. aureus, ainsi qu????? la d??couverte de certains compos??s pr??sentant une activit?? biologique am??lior??e.
Ce travail a permis la r??daction d???un article scientifique intitul?? ?? Unraveling the structure-activity relationship of tomatidine, a steroid alkaloid with unique antibiotic properties against persistent forms of Staphylococcus ??, soumis ?? European Journal of Medicinal Chemistry en juillet 2013, qui est pr??sent?? en ce m??moire.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QSHERU.3/74 |
| Date | January 2014 |
| Creators | Chagnon, F??lix |
| Contributors | Marsault, ??ric, Malouin, Fran??ois |
| Publisher | Universit?? de Sherbrooke |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | M??moire |
| Rights | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ca/, ?? F??lix Chagnon, Attribution - Pas d???Utilisation Commerciale - Pas de Modification 2.5 Canada |
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