Le marquage isotopique représente un enjeu important dans le domaine de la recherche liée à la santé que ce soit en milieu académique ou industriel. Dans ce cadre, les isotopes du carbone jouent un rôle fondamental pour l’étude des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des candidats médicaments. L’objectif de cette thèse est de développer des nouvelles méthodologies pour le marquage «late-stage» des candidats médicaments à travers la synthèse d’urées et de carbamates cycliques. Ces entités chimiques, largement présentes dans le monde pharmaceutique, étaient traditionnellement marquées via l’utilisation du phosgène ou du monoxyde de carbone. Ce manuscrit présente de nouvelles méthodes alternatives qui considèrent l’utilisation du CO₂, qui est le réactif de départ pour la synthèse avec le carbone-14 et le carbone-11. C’est pourquoi l’utilisation du CO₂ dans une dernière étape de marquage a retenu notre attention. Cette thèse présente un processus réactionnel séquentiel de Staudinger/aza-Wittig qui a été étudié et amélioré pour une incorporation rapide du CO₂ via la formation d’un intermédiaire isocyanate. Le piégeage intramoléculaire de cette espèce par des alcools ou des amines permet la formation d’urées et de carbamates cycliques d’une grande variété structurelle. Après optimisation, cette séquence a pu être effectuée en une étape, à température ambiante et dans des temps très courts de l’ordre de cinq minutes. Ces conditions optimisées ont permis une application directe à la chimie des isotopes [¹⁴C] et [¹¹C], notamment dans le cadre de collaborations avec le Service Hospitalier Joliot Curie (Orsay) et la Karolinska Institute (Suède) fournissant un outil puissant pour le marquage des candidats-médicaments, et ce avec les deux radio-isotopes. / Radioisotope labeling is a relevant topic for health applications in academy, pharmaceutical and agrochemical industries. In this context, carbon isotopes play a basic role in drug development and ADME and toxicological studies. Traditional synthesis with radiocarbon (¹⁴C), based on lengthy and multistep approaches, have hampered the sustainability of the strategy. The aim of this PhD thesis is the development of new methodologies for the late-stage carbon labeling of drug candidates and specifically of cyclic ureas and carbamates. These chemical entities, widely present in pharma and crop science, were used to be labeled using toxic radioactive reagents such as phosgene and carbon monoxide. As valuable alternative, the employ of CO₂, the most readily available building block for carbon-14 and carbon-11 radioisotopes, has been proposed. Unfortunately, [¹⁴C]CO₂ is a poorly reactive building block that requires strong nucleophiles or harsh conditions for its functionalization. Consequently, the incorporation of the isotope at the very beginning of the synthetic process is required causing, de facto, a dramatic stepwise increase of the radioactive waste production, with a heavy environmental impact. In this thesis, we investigate the use of a sequential Staudinger/aza-Wittig reaction that allows the rapid incorporation of CO₂ to provide the corresponding isocyanate. The cyclic urea and carbamate could be so obtained by intramolecular reaction with an amine or hydroxyl moieties. After optimization, the methodology could be successfully performed one-pot, at room temperature within five minutes, demonstrating also a broad scope reliability. Those conditions allowed a direct translation to [¹⁴C] and [¹¹C] chemistry, in collaboration with the Service Hospitalier Joliot Curie (Orsay) and the Karolinska Institute (Sweden), furnishing a powerful tool for the labeling of drug candidates within both the radioisotopes
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2019SACLS277 |
| Date | 18 October 2019 |
| Creators | Del Vecchio, Antonio |
| Contributors | Paris Saclay, Taran, Frédéric |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | English |
| Detected Language | English |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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