Ce projet s'inscrit dans le développement d'une nouvelle stratégie de radiomarquage au fluor-18 de motifs perfluorés incorporés dans des sondes chimiques (EF3, EF5) visant à détecter et quantifier l'hypoxie tumorale de manière non invasive par tomographie par émis-sion de positrons. La méthode sélectionnée s'est portée sur des précurseurs soufrés (dithioester, dithiocétal) ou azotés qui, mis en présence d'un agent de perfluoration et d'un oxydant adéquats, génèrent un groupement trifluorométhyle ou difluorométhyle par fluorodésulfurisation oxydative. Cette méthode est efficace sur des composés comportant une fonction phtalimide. Des travaux antérieurs ayant validé cette stratégie pour le groupement CF3, notre tra-vail a tout d'abord consisté à synthétiser des précurseurs adéquats pour le radiomarquage du motif C2F5. Les premiers essais de radiomarquage ont également pu être effectués. Enfin, la dernière partie de notre travail s'est attachée à valoriser les résultats de synthèse obtenus en série fluorée. Deux procédures ont été envisagées: marquage au niveau du CF3 (précurseur difluo-ré) et marquage au niveau du CF2 (précurseurs dithiocétal et oximes trifluorés). La synthèse du précurseur difluoré (Beta-phtalimido-alpha,alpha-difluoro-dithioester) nous a amené à développer une nouvelle voie d'accès à l'alpha,alpha-difluoro-beta-alanine (3 étapes), ainsi que la première synthèse de 3,3-difluoro-azétidine-2-ones N-protégées non substituées en position C4 (3 étapes). Nous avons également mis au point une nouvelle méthode de synthèse de dithioesters au départ de thio-w-lactames. Le précurseur difluoré a été obtenu en 7 étapes avec un rendement global de 7%. Les précurseurs trifluorés ont pu être obtenus facilement à partir de la trifluoromé-thylcétone correspondante (3 étapes au total). Ces produits ont été obtenus avec des rende-ments globaux de 56 à 84 %. Les radiosynthèses effectuées ne nous ont pas permis d'atteindre le composé penta-fluoré voulu. Nous avons pu identifier des produits marqués tétrafluorés, mais sommes resté impuissant à introduire le dernier atome de fluor. Enfin, nous avons étendu les résultats de synthèse obtenus en série fluorée. Nous avons ainsi développé une nouvelle voie de synthèse pratique et efficace pour la préparation d'w-amino-dithioesters non fluorés, protégés sous formes de dérivés N-benzoyle ou N-p-nitrophényle, au départ de γ-, δ-, and ε-lactames. Cette méthode a ensuite pu être étendue au départ d'un lactame. / The aim of this study was to develop a new strategy for the fluorine-18 radiolabelling of perfluorinated groups incorporated in chemical probes (EF3, EF5), in order to assess non-invasively tumoral hypoxia by means of positron emission tomography. This technique uses sulfur (dithioesters and dithioketals) and nitrogen precursor-which, in combination with the right perfluorination agent and the right oxidant, lead to trifluoromethyl or difluoromethyl groups via oxidative fluorination. This strategy has proved efficient on aliphatic compounds bearing a phtalimide group. Since previous studies have already validated this approach for the CF3 group, we first aimed at synthesizing adequate precursors for the radiolabelling of the C2F5 moiety. First attempts of radiolabelling have also been carried out. Finally, the last part of our work was devoted to highlighting the synthesis results obtained for fluorinated compounds. Two strategies have been considered: labelling at the CF3 level (difluorinated precur-sor) and labelling at the CF2 level (trifluorinated dithioketal and oxime precursors). The synthesis of the difluorinated precursor (Beta-phtalimido-alpha,alpha-difluoro-dithioester) brought us to develop a new way to access alpha,alpha-difluoro-beta-alanine (3 steps), and the first synthesis of N-protected 3,3-difluoro-azetidin-2-ones bearing no subtituents in C4 position. We also developped a new synthesis of dithioesters, starting from thiolactams. The difluorinated precursor was obtained in 7 steps, with an overall yield of 7%. The trifluorinated precursors could be easily obtained from the corresponding trifluoromethylketone (3 steps in total). These compounds were produced with overall yields ranging from 56 to 84%. The radiosynthesis performed did not allow us to gain acces to the targetted penta-fluorinated compound. With sulfur precursors, we have been able to identify labelled tetra-fluorinated compounds, but our attempts to introduce the last fluorine atom were unsuccesful. In the end, we have expanded the scope of the dithioester synthesis developped for fluorinated compounds to non-fluorinated products. We thus disclosed a novel and practical route for preparing w-amino dithioesters, protected as N-benzoyl or N-p-nitro-phenyl and trifluoroacetyl derivatives, starting from γ-, δ-, and ε-lactams. It was subsequently possible to apply this method to lactam precursors.

Au cours de la dernière décennie, les radiotraceurs peptidiques sont devenus importants en Médecine Nucléaire pour le diagnostic et/ou la thérapie. Le développement de ces radiopharmaceutiques nécessite la recherche de nouveaux vecteurs spécifiques mais aussi leur évaluation physico-chimique et pharmacologique après radiomarquage.<br />Ces travaux concernent la mise au point et l'optimisation du radiomarquage au technetium-99m, à l'indium-111 et à l'iode-125 de nouveaux radiotraceurs peptidiques, destinés à l'imagerie in vivo de deux processus pathologiques : la néoangiogenèse tumorale et la plaque d'athérome vulnérable, et au suivi de la thérapie d'une maladie autoimmune : le lupus érythémateux disséminé. Le radiomarquage au technétium a été effectué par l'intermédiaire d'un petit synthon tricarbonyle (Isolink), l'indium a été fixé par une macromolécule DOTA et la radioiodation a été réalisée par substitution électrophile. Les paramètres de chaque réaction ont été définis afin que la réaction de marquage présente un haut rendement et une haute activité spécifique. Les réactions sont rapides et reproductibles et la mise en forme compatible avec une utilisation in vivo. Les propriétés physico-chimiques et pharmacologiques (lipophilie, stabilité de marquage in vitro et in vivo, fixation protéique, métabolisation et biodistribution) ont été mesurées. Ces études ont permis de sélectionner les radioligands présentant les meilleurs critères pour une utilisation in vivo en imagerie.

Titre de l'écran-titre (visionné le 15 mai 2023) / Les nanotechnologies ont joué un rôle essentiel dans le développement réussi des vaccins COVID-19 produits par BioNTech, Pfizer et Moderna. Elles ont rendues possible l'utilisation de nanomédicaments pour le traitement et la prophylaxie de maladies, qui ont à leur tour conduit au développement de différents excipients aux fonctions spécialisées. Par exemple, les lipides cationiques utilisés dans le vaccin COVID-19 aident à former des nanocomplexes avec l'actif, c'est-à-dire l'ARNm, et facilitent l'échappement endosomal. Le développement de nouveaux nanomédicaments contenant des excipients novateurs justifie l'utilisation de techniques analytiques permettant de caractériser leurs propriétés physicochimiques et leur stabilité, qui ont ultimement un impact sur les performances in vivo. Idéalement, les composantes des nanomédicaments doivent être dégradés et éliminés par l'organisme après avoir exercé leur action pharmacologique prévue. Dans cette thèse de doctorat, nous avons développé une technique qui combine le radiomarquage des polymères et la chromatographie d'exclusion stérique de polymères radioactifs, nommée SERP (pour « Size Exclusion of Radioactive Polymers », en anglais). Cette méthode inédite permet de suivre la biodisposition et d'estimer la dégradation des nanoparticules polymères in vitro et in vivo. Le triméthyl chitosane (TMC), un biopolymère, a été choisi comme modèle pour préparer des nanoparticules. Dans un premier temps, nous avons démontré l'utilité de cette méthode pour suivre la dégradation des nanoparticules de TMC in vitro en présence d'acide, d'enzymes et de cellules. Nous avons ensuite évalué le devenir à long terme des nanoparticules in vivo après administration intraveineuse chez les animaux. La SERP a été utilisée pour évaluer la dégradation des nanoparticules de TMC dans des échantillons biologiques complexes comme les tissus, l'urine et les fèces. Nous avons également vérifié la polyvalence de la méthode SERP pour contrôler la stabilité in vitro et la corrélation avec la pharmacocinétique in vivo d'un système de nanoparticules polymères synthétiques composé de poly(acide lactique-co-acide glycolique) et de poly(éthylène glycol) (PLGA-PEG). La sensibilité de la SERP a été comparée à la technique de diffusion dynamique de la lumière pour détecter la dégradation in vitro. Nous avons été capables de mesurer les différences dans la cinétique de dégradation de deux formulations différentes marquées avec la même molécule radioactive. Nous avons établi ensuite une corrélation entre la dégradation in vitro observée via SERP et la pharmacocinétique in vivo. Enfin, nous croyons que cette méthode aidera à suivre la biodisposition, à informer sur la biodégradation in vivo et à évaluer la stabilité d'une variété de matériaux utilisés dans la préparation de nanomédicaments. La SERP nous fournira plus d'informations sur les interactions des nanoparticules avec les organismes vivants et facilitera le développement de nanomédicaments plus sûrs et plus efficaces. / Nanotechnology has been a vital impetus in the successful development of the COVID-19 vaccines produced by BioNTech, Pfizer and Moderna. This has furthermore popularized the use of nanomedicines for therapy and prophylaxis. The use of nanomedicines to design advanced therapies has led to the development of different excipients with specialized functions. For example, the cationic lipids used in the COVID-19 vaccine help in forming nanocomplexes with the active i.e. mRNA and also aiding endosomal escape. The development of new nanomedicines with first in use excipients warrants for analytical techniques that can characterize their physicochemical properties and stability which ultimately impact the in vivo performance. Ideally the components of nanomedicines must be biodegraded and eliminated after eliciting their intended pharmacological action. In this doctoral thesis we have developed a technique that combines radiolabelling polymers and chromatography called "size exclusion of radioactive polymers (SERP)" to track the biodisposition and estimate degradation of polymeric nanoparticles in vitro and in vivo. A biopolymer : Trimethyl chitosan (TMC) was selected as a model for preparing the nanoparticles. Firstly, we demonstrated the utility of this method in tracking in vitro degradation in presence of acid, enzymes and cells of TMC nanoparticles. We then evaluated the long term fate of the nanoparticles in vivo after intravenous administration using animal models. SERP was used to evaluate degradation of TMC nanoparticles in complex biological samples like tissue, urine and feces. We also check the versatility of SERP method for monitoring in vitro stability and corelating to in vivo pharmacokinetics of a synthetic polymeric nanoparticle system composed of poly (lactic acid-co-glycolic acid) and poly(ethylene glycol) (PLGA-PEG). The sensitivity of SERP was compared to dynamic light scattering technique for detecting in vitro degradation. We are able to measure differences in the degradation kinetics of two different formulations using the same radioactive tracer molecule. We then correlate the in vitro degradation observed via SERP with that of the in vivo pharmacokinetics. We believe this methodology will help to track biodisposition, inform on in vivo bioegradation and evaluate the stability of a variety of materials used in the preparation of nanomedicines. SERP will provide us more information about the interactions of nanoparticles with living organisms and facilitate the development of safer and more efficient nanomedicines.

Le développement de la médecine nucléaire passe par la recherche de nouveaux isotopes mais aussi de nouveaux vecteurs spécifiques de fonctions ou de voies métaboliques. L'équipe INSERM E0340 développe de nouveaux radiotraceurs destinés à de nouvelles approches diagnostiques de deux mécanismes physio-pathologiques fréquemment rencontrés dans nos populations : la plaque d'athérome vulnérable et la néoangiogenèse tumorale. <br />Nous avons mis au point et optimisé le radiomarquage, à l'iode et au technétium 99m, d'une série de peptides afin de permettre l'utilisation de ces traceurs pour des études d'imagerie in vivo chez l'animal puis chez l'homme. La radioiodation a été effectuée par substitution électrophile, et le technétium a été fixé par l'intermédiaire d'un petit synthon tricarbonyle (IsoLink). Les paramètres de réaction ont été définis afin que la réaction de marquage présente un haut rendement de marquage, et une forte activité spécifique. Les réactions sont rapides et reproductibles et la mise en forme compatible avec une utilisation in vivo. Les différentes propriétés physico-chimiques : liposolubilité, stabilité du marquage, et les propriétés pharmacocinétiques : pourcentage de liaison non spécifique, métabolisation, biodistribution des peptides, ont été mesurés. Les études ont permis de sélectionner le radioligand présentant les meilleurs critères pour une utilisation in vivo en imagerie.

Depuis leur découverte en 1975 par Köhler et Milstein, le monde des Ac monoclonaux a beaucoup évolué. Ils occupent actuellement une place prépondérante dans la prise en charge de nombreux cancers. De nos jours, les Ac monoclonaux, ayant une AMM ou en essai clinique, sont tous de classe IgG voire IgG1. Cette classe d’Ac a cependant montré des limites à son utilisation, et l’étude d’autres isotypes d’Ac, comme les IgA, pourrait être intéressante. Les IgA, isotype d’Ac particulier en raison notamment de leur hétérogénéité dans les formes moléculaires, demeurent peu étudiées à l’instar des IgG. Dans ce travail, nous proposons un radiomarquage des IgA monomériques, polymériques et sécrétoires, avec le 99mTc par une méthode indirecte impliquant le 2-iminothiolane et le cœur tricarbonyl. Par le biais de ce radiomarquage, la biodistribution des IgA monomériques et polymériques après administration i.v. a été évaluée chez l’animal sain et chez l’animal porteur de tumeur à localisation muqueuse. Ces études nous ont permis d’entrevoir le potentiel diagnostique des IgA, mais aussi leur intérêt en thérapie ciblée de tumeurs à localisation muqueuse. D’autre part, grâce à leur résistance enzymatique et au phénomène de retranscytose, une nouvelle voie d’administration des Ac monoclonaux pourrait être développée. Dans cette optique, des IgA sécrétoires ont été administrées par voie orale lors d’études préliminaires de biodistribution. / Since their discovery in 1975, by Köhler and Milstein, monoclonal antibodies (mAbs) world has significantly evolved and they currently hold a prominent place in cancers care. Today, the mAbs, having a marketing authorization or in clinical trial, are all IgG class (IgG1). However, this Ab class showed limitations on its use, and the study of other isotypes, such as IgA, could be interesting. Unlike IgG, IgA, original isotype particularly because of their heterogeneity in molecular forms, remains understudied. In this work, we propose a radiolabeling of monomeric, polymeric and secretory IgA with 99mTc by an indirect method, involving 2-iminothiolane and tricarbonyl core. Biodistribution of radiolabeled monomeric and polymeric IgA was evaluated, after intravenous administration, in healthy animals and in mucosal tumor-bearing animals. These studies have allowed us to glimpse the IgA diagnostic potential, but also their interest in targeted therapy of tumors with mucosal localization. Moreover, thanks to their enzymatic strength and retranscytosis, a new administration route of mAbs could be developed. In this context, secretory IgA were administered orally in preliminary biodistribution studies.

Le marquage isotopique représente un enjeu important dans le domaine de la recherche liée à la santé que ce soit en milieu académique ou industriel. Dans ce cadre, les isotopes du carbone jouent un rôle fondamental pour l’étude des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des candidats médicaments. L’objectif de cette thèse est de développer des nouvelles méthodologies pour le marquage «late-stage» des candidats médicaments à travers la synthèse d’urées et de carbamates cycliques. Ces entités chimiques, largement présentes dans le monde pharmaceutique, étaient traditionnellement marquées via l’utilisation du phosgène ou du monoxyde de carbone. Ce manuscrit présente de nouvelles méthodes alternatives qui considèrent l’utilisation du CO₂, qui est le réactif de départ pour la synthèse avec le carbone-14 et le carbone-11. C’est pourquoi l’utilisation du CO₂ dans une dernière étape de marquage a retenu notre attention. Cette thèse présente un processus réactionnel séquentiel de Staudinger/aza-Wittig qui a été étudié et amélioré pour une incorporation rapide du CO₂ via la formation d’un intermédiaire isocyanate. Le piégeage intramoléculaire de cette espèce par des alcools ou des amines permet la formation d’urées et de carbamates cycliques d’une grande variété structurelle. Après optimisation, cette séquence a pu être effectuée en une étape, à température ambiante et dans des temps très courts de l’ordre de cinq minutes. Ces conditions optimisées ont permis une application directe à la chimie des isotopes [¹⁴C] et [¹¹C], notamment dans le cadre de collaborations avec le Service Hospitalier Joliot Curie (Orsay) et la Karolinska Institute (Suède) fournissant un outil puissant pour le marquage des candidats-médicaments, et ce avec les deux radio-isotopes. / Radioisotope labeling is a relevant topic for health applications in academy, pharmaceutical and agrochemical industries. In this context, carbon isotopes play a basic role in drug development and ADME and toxicological studies. Traditional synthesis with radiocarbon (¹⁴C), based on lengthy and multistep approaches, have hampered the sustainability of the strategy. The aim of this PhD thesis is the development of new methodologies for the late-stage carbon labeling of drug candidates and specifically of cyclic ureas and carbamates. These chemical entities, widely present in pharma and crop science, were used to be labeled using toxic radioactive reagents such as phosgene and carbon monoxide. As valuable alternative, the employ of CO₂, the most readily available building block for carbon-14 and carbon-11 radioisotopes, has been proposed. Unfortunately, [¹⁴C]CO₂ is a poorly reactive building block that requires strong nucleophiles or harsh conditions for its functionalization. Consequently, the incorporation of the isotope at the very beginning of the synthetic process is required causing, de facto, a dramatic stepwise increase of the radioactive waste production, with a heavy environmental impact. In this thesis, we investigate the use of a sequential Staudinger/aza-Wittig reaction that allows the rapid incorporation of CO₂ to provide the corresponding isocyanate. The cyclic urea and carbamate could be so obtained by intramolecular reaction with an amine or hydroxyl moieties. After optimization, the methodology could be successfully performed one-pot, at room temperature within five minutes, demonstrating also a broad scope reliability. Those conditions allowed a direct translation to [¹⁴C] and [¹¹C] chemistry, in collaboration with the Service Hospitalier Joliot Curie (Orsay) and the Karolinska Institute (Sweden), furnishing a powerful tool for the labeling of drug candidates within both the radioisotopes

Le développement de nanomédicaments pour l'imagerie et le traitement du cancer a suscité un intérêt croissant à cause de leur grand potentiel. En particulier les vecteurs à base de polymères et de micelles polymères sont très intéressants, car ils peuvent être conçus avec des fonctionnalités adaptées aux besoins.Nous avons utilisé des copolymères amphiphiles triséquencés pour développer de nouveaux nanovecteurs moléculaires (unimères) et supramoléculaires (micelles stabilisées par photo- réticulation). Nous les avons fonctionnalisés avec un marqueur fluorescent ou radioactif pour permettre leur imagerie in vitro et in vivo. Les interactions in vitro et in vivo ont été étudiées pour comprendre l'influence des propriétés des copolymères sur les interactions biologiques.Cette thèse présente le développement complet de nanovecteurs depuis les premières étapes de la caractérisation physico-chimique fondamentale jusqu'à l'évaluation de leur intérêt pour différentes applications cliniques. / The interest in developing new nanocarriers for imaging and therapy of cancer has been growing due to their high potential. Particularly nanocarriers based on polymers and polymeric micelles are very interesting because they can be tailor-made with certain functionalities to meet our needs.We have used amphiphilic triblock copolymers to develop new molecular (unimers) and supramolecular (micelles stabilized by photo cross-linking) nanocarriers. The carriers were then functionalized with fluorescent or radioactive markers to enable their in vitro and in vivo imaging. The in vitro and in vivo interactions were then studied to understand the influence of the copolymers properties on the biological interactions.This thesis presents the complete development of the nanocarriers from the early stages of fundamental physicochemical characterization up to the evaluation of their interest for different clinical applications

Conception et synthèse de nouveaux Bambusurils pour des applications en biologie et en imagerie moléculaire. Les bambusurils, R₈BU[4] et R₁₂BU[6], sont des molécules cages synthétiques, constituées respectivement de 4 et 6 unités glycolurils. Ils diffèrent des cucurbiturils par la présence de glycolurils difonctionnalisés qui leur confèrent une topologie de type alternée et des propriétés supramoléculaires intéressantes. Les R₁₂BU[6] ont la capacité d’encapsuler un anion à l'intérieur de leur cavité avec une très grande affinité grâce à 12 liaisons hydrogènes. Au laboratoire, des bambusurils disposant de groupements allyles nommés Allyl₈BU[4] et Allyl₁₂BU[6] ont été synthétisés. Ils ont ensuite été fonctionnalisés par réactions de métathèse croisée et de thiol-ène click pour introduire facilement 8 à 12 thiols d'intérêts possédant des groupements esters, acides ou glycosides. Pour élargir la famille des bambusurils, de nouveaux bambusurils possédant des fonctions propargyliques ont été préparés. Ainsi, les Propargyl₈BU[4] et Propargyl₁₂BU[6] ont été obtenus avec de bons rendements. Ces bambusurils ont ensuite été post-fonctionnalisés avec différents azotures (esters, benzyl, glycosides, peptides) par réaction de chimie click pour conduire à de nouvelles plateformes multivalentes de valence 8 pour le BU[4] et 12 pour le BU[6]. Des glycoBUs fonctionnalisés par des dérivés du D-mannose ont été synthétisés pour la première fois, et leur activité antibactérienne a été évaluée. De plus, des iminosucres de la famille de la déoxynojirimycine azidoalkylée, ont également été greffés sur les PropargylBUs, pour conduire à de nouveaux inhibiteurs de glycosidases. Le squelette des bambusurils et la multivalence conduisent à des gains d'affinité importants par rapport aux analogues glycosides monovalents.L'affinité des R₁₂BU[6], hydrosolubles, a été évaluée pour les ions iodures par titration calorimétrique isotherme. Les résultats obtenus confirment la grande affinité des BU[6] pour cet anion dans l'eau (Ka ≃ 10⁵ M⁻¹).Une dernière application des bambusurils comme sonde d'imagerie a également été étudiée. Un nouveau bambusuril différemment substitué a été conçu et synthétisé pour permettre l'introduction d'une sonde bimodale TEP/Optique en dernière étape de synthèse. Cette sonde permettra la combinaison d'un double diagnostic médical par imagerie TEP et optique. Une preuve de concept a été réalisée avec l'introduction d'un groupement radiomarqué au ¹⁸F. / Design and synthesis of new Bambusurils for biological applications and molecular imagingBambus[n]urils, R₈BU[4] and R₁₂BU[6], are synthetic cyclic macromolecules that belong to the cucurbit[n]urils families. They are composed of n-substituted glycoluril units connected via n-methylene bridges. The R₁₂BU[6], are able to bind anion inside their cavity with a good association constant through hydrogen bonds.In our laboratory, bambusurils bearing allyl functions, named Allyl₈BU[4] and Allyl₁₂BU[6], were efficiently prepared. These bambusurils were functionalized by ring-closing metathesis or thiol-ene click coupling to introduce 1 to 12 functions like ester, acids and glycosides.To develop the family of bambusurils, new bambusurils with propargyl functions were synthesized. The synthesis of the Propargyl₈BU[4] and Propargyl₁₂BU[6] were optimized. Theses BUs were functionalized by click chemistry with different azides like ester, benzyl and glycoside to dispose of new multivalent systems with a valency of 8 for the BU[4] and 12 for the BU[6]. For the first time, glycoBambusurils functionalized with D-mannose derivatives were prepared, and their antibacterial activities were assayed. Moreover, iminosugar from the family of the azido alkylated déoxynojirimycine, were grafted on the PropargylBUs to afford new inhibitors of glycosidases. These results show the importance of bambusuril scaffold and of the multivalence effect improve the affinity of the glycoBUs for the target.The association constants of R₁₂BU[6] functionalized, soluble in aqueous media for iodide were determined by isothermal titration calorimetry. The results show a good affinity of R12BU[6] for iodide (Ka ≃ 10⁵ M⁻¹).We studied as well an application of bambusuril for molecular imaging. A new bambusuril with biological ligands was designed and synthesized to introduce a bimodal probe PET/Optical in the last step. This probe will allow the combination of clinical diagnostic with PET and optical imaging. A proof of concept was realized with a function ¹⁸F labelled.

Le développement de radiotraceurs (18F) des récepteurs de la sérotonine 5-HT6 et 5-HT7 pour l'imagerie TEP (tomographie par émission de positons) permettrait d'étudier la fonction et l'implication de ces récepteurs dans des maladies neurodégénératives telles que la schizophrénie ou la maladie d'Alzheimer. A partir des structures et pharmacophores déjà décrits dans la littérature, nous nous sommes orientés vers des dérivés pyrrolidiniques pour les récepteurs 5-HT7 et quinolines pour les récepteurs 5-HT6. 7 radioligands des récepteurs 5-HT7 marqués au fluor 18 ont pu être étudiés par autoradiographie et imagerie μTEP sur le rat et ont montrés des fixations intéressantes, mais avec une sélectivité moyenne du récepteur. 16 ligands du récepteur 5-HT6 ont été synthétisés et 4 d'entre eux ont été radiomarqués afin d'identifier le 2FNQ1P comme radioligand sélectif vis-à-vis du récepteur 5-HT2A (principal récepteur en compétition). Les premières images TEP réalisées sur le chat ont montrées un marquage sélectif dans les zones cérébrales riches en 5-HT6. La poursuite des études biologiques menées en collaboration avec le CERMEP – Imagerie du vivant permettront d'approfondir les caractéristiques de ces nouveaux radioligands synthétisés / Development of fluorine 18 labeled radiotracer of 5-HT6 and 5-HT7 receptors for PET imaging (positron emission tomography) allows the study of those receptors in various neurodegenerative diseases such as schizophrenia and Alzheimer disease. Description of structures and pharmacophores in literature led to pyrrolidine derivatives for 5-HT7 receptors and quinolones for 5-HT6. After their synthesis, 7 radioligands of 5-HT7 receptors have been studied by autoradiography and μPET. These radioligands have shown interesting binding on rat, with more or less selectivity for the receptor. 14 ligands of 5-HT6 receptors have been synthesized and 4 have been radiolabeled to select 2FNQ1P as a selective radioligand toward 5-HT2A. First PET images on cat have shown a selective binding in 5- HT6 rich area in brain. Pursue of biological studies, in collaboration with CERMEP – Imagerie du vivant will give more information on those new radioligands

Les maladies du système nerveux central (SNC) comme la sclérose en plaques, les accidents vasculaires cérébraux et les maladies neurodégénératives (Alzheimer et Parkinson) entraînent une réponse inflammatoire au niveau cérébrale appelée neuroinflammation. Ce phénomène peut avoir pour conséquence la limitation de la propagation de la maladie mais aussi la réparation et la régénération des tissus touchés. La microglie, principale défense du SNC, passe à un stade activé lors de phénomènes neuroinflammatoires et va libérer de nombreux facteurs neuroprotecteurs mais aussi pro-inflammatoires. Cette dualité d’action va ainsi maintenir un cercle vicieux, pouvant conduire à la mort neuronale. Il serait donc intéressant de comprendre le mécanisme de la neuroinflammation pour diagnostiquer et traiter au mieux les pathologies du SNC. Il existe plusieurs cibles moléculaires, parmi elles se trouvent la CycloOXygénase 2 (COX-2), une enzyme qui permet la formation de prostaglandines à partir de l'acide arachidonique, qui apparaît précocement et est fortement surexprimée en cas de neuroinflammation. Cette enzyme serait donc une cible de choix pour le développement d’outils d’imagerie dans le but de diagnostiquer les pathologies dans lesquelles les processus inflammatoires centraux sont présents et ce afin d’améliorer la prise en charge du patient. La tomographie d’émission de positons (TEP) est une technique d’imagerie fonctionnelle très sensible qui permet de quantifier de manière fine les variations d’activités métaboliques ou moléculaires. Cette technique requiert l’utilisation de radiotraceurs marqués avec un émetteur béta+. / Central nervous system (CNS) disorders as multiple sclerosis, stroke and neurodegenerative diseases (Alzheimer’s and Parkinson’s) lead to inflammatory response in the brain called neuroinflammation. This phenomenon usually should result in limiting the spread of the disease but also repair and regeneration of the affected tissues. Microglia, the main defense of the SNC, which is activated during a neurodegenerative event leading to the production of many factors including neuroprotectors but also pro-inflammatories. This duality of actions will thereby maintain endless vicious circle leading to neuronal death. It would be interesting to understand the neuroinflammation mechanism to better diagnose and treat CNS diseases. There are several molecular targets, among them are the CycloOXygenase 2 (COX-2), an enzyme which allows the formation of prostaglandins from arachidonic acid, which appears early and it is significantly overexpressed in case of neuroinflammation. This enzyme is therefore a good biological target for the development of imaging tools in order to diagnose pathologies in which central inflammatory processes are present in order to improve patient care. Postiron emission tomography (PET) is a very sensitive functional imaging technique that quantifies minute variations in metabolic or molecular activities. This technique requires the use of radiotracers labeled with a beta + emitter.