La Tomographie par Émission de Positon (TEP) combinée à l'imagerie scanner est intéressante pour la planification de traitement en radiothérapie. Elle réduit la variabilité inter et intra-observateur dans la définition du volume cible et permet de visualiser les hétérogénéités biologiques. Plusieurs algorithmes de segmentation ont été proposés mais aucun ne fait consensus. Pour valider ces algorithmes, les simulations de Monte-Carlo offrent la possibilité de maîtriser la vérité terrain et l'ensemble des paramètres d'acquisition.Nous avons proposé plusieurs méthodologies d'amélioration du réalisme des simulations. Des jeux de données présentant une variabilité anatomique, une hétérogénéité tumorale réaliste et intégrant les mouvements respiratoires ont ainsi été générés.Ces données ont été utilisées dans une première étude sur la segmentation du volume cible. Plusieurs algorithmes ont été comparés dans le cadre de la planification de traitement. L'utilisation de données simulées a permis de relier la précision de la segmentation à la qualité de la couverture de la vérité terrain. Nous avons aussi étudié l'impact de la respiration sur la précision de la segmentation.L'utilisation d'un algorithme de segmentation avancé permettant de définir un sous-volume plus actif pour la prescription d'une dose hétérogène a été proposée. Plusieurs scénarios de prescription ont été comparés en terme de probabilité de contrôle tumorale (TCP) calculée sur la TEP. La variabilité de la TCP liée aux paramètres d'acquisitions a été quantifiée. L'impact du contraste et de la taille du sous-volume fut étudié. Pour finir l'apport d'un ajout de compartiments à de telles prescriptions a été analysé. / There has been an increasing interest for the use Positron Emission Tomography (PET) combined with Computed Tomography for radiotherapy treatment planning. It improves target volume delineation by reducing inter and intra-observer variability and allows visualizing biological heterogeneities. Plethoras of segmentation algorithm have been proposed but there is a lack of consensus regarding which one to use. Monte Carlo simulations are interesting to validate these algorithms since they allow creating datasets with known ground-truth and for which all acquisition parameters are controlled.We proposed several methodologies for improving the realism of simulations. Several datasets incorporating patient specific variability in terms of anatomy and activity distributions, realistic tumor shape and activity modeling and integrating the respiratory motions were created.These data were used in a first study concerning target volume definition. Several algorithms were compared for radiotherapy treatment planning. The accuracy of segmentation was related to the quality of ground-truth volume coverage. We also studied the impact of respiratory motion on segmentation accuracy.We investigated the use of an advanced segmentation method able to define high uptake sub-volumes, for heterogeneous dose prescriptions. Several scenarios of prescriptions were compares in terms of Tumor Control Probability (TCP) computed on PET images. Variability of this TCP due to acquisition parameters was quantified. The impact of contrast and size of sub-volume was studied. Finally we studied the usefulness of the addition of compartments to such heterogeneous prescriptions.

L'un des aspects les plus critiques dans les planifications dosimétriques des traitements par radiothérapie est la délinéation des limites de la tumeur. Cette délinéation se fait généralement sur les images anatomiques de tomodensitométrie (TDM). Mais récemment, il est recommandé de faire cette délinéation pour les cancers broncho-pulmonaires non à petites cellules (CBNPC) sur les images fonctionnelles de Tomographie par Émission de Positon (TEP) pour prendre en compte les caractéristiques biologiques de la cible. Jusqu'à ce jour, aucune technique de segmentation ne s'est révélée satisfaisante pour les images TEP en application clinique. Une solution pour ce problème est proposée dans cette étude. Méthodes : Les optimisations de notre méthode ont consisté principalement à faire l'ajustement des seuils directement à partir des corps des patients au lieu de le faire à partir du fantôme. Résultats : Pour les lésions de grands axes supérieurs à 20 mm, notre technique de segmentation a montré une bonne estimation des mesures histologiques (la moyenne de différence de diamètre entre données mesurées et déterminées avec notre technique = +1,5 ± 8,4 %) et une estimation acceptable des mesures TDM. Pour les lésions de grands axes inférieurs ou égaux à 20 mm, cette méthode a montré un écart avec les mesures dérivées des données histologiques ou bien des données TDM. Conclusion : Cette nouvelle méthode d'ajustement montre une bonne précision pour la délimitation des lésions de grands axes compris entre 2 et 4,5 cm. Néanmoins, elle n'évalue pas correctement les lésions les plus petites, cela peut être dû à l'effet du volume partiel

Les travaux de thèse ont porté sur le développement de deux plateformes de radiomarquage polyvalentes pour faciliter l’incorporation du fluor-18, un isotope de choix pour l’imagerie TEP (Tomographie par Emission de Positons). La première plateforme comporte une structure sultone conduisant à un [18F]fluorosulfonate par ouverture du cycle avec le [18F]fluorure. Celle-ci a été valorisée par le couplage avec des ligands 2-nitroimidazoliques pour former un agent d’imagerie TEP spécifique de l’hypoxie. Une série de dérivés caractérisés par des propriétés d’hydrophilie différentes a été synthétisée afin de comparer leur efficacité en imagerie. Parmi ces dérivés, le [18F]FLUSONIM a révélé dans différents modèles précliniques tumoraux (rhabdomyosarcome, tumeurs cérébrales et mélanome) des ratios tumeur sur bruit de fond inégalés jusqu’à présent, et ce à des temps très précoces post-injection. La deuxième plateforme est de nature boratrane. Celle-ci est capable de réagir avec le [18F]fluorure en milieu physiologique pour former un [18F]monofluoroborate zwitterionique facile à séparer du précurseur boratrane. / This work focused on the development of versatile platforms for fluorine-18 labelling. The first platform contained a sultone moiety which was converted to [18F]fluorosulfonate by ring opening with [18F]fluoride. The sultone was coupled to 2-nitroimidazolyl ligands to obtain radiotracers for hypoxia PET imaging. A series of compounds were synthesized in order to compare their performance in PET imaging. Among them, [18F]FLUSONIM displayed high tumor/background ratios after a short delay post-injection on different animal models (rabdomyosarcoma, glioblastoma and melanoma). The second platform was based on a boratrane structure, that was able to captur [18F]fluoride in aqueous medium to form zwiterionic [18F]monofluoroborate.

L’un des aspects les plus critiques dans les planifications dosimétriques des traitements par radiothérapie est la délinéation des limites de la tumeur. Cette délinéation se fait généralement sur les images anatomiques de tomodensitométrie (TDM). Mais récemment, il est recommandé de faire cette délinéation pour les cancers broncho-pulmonaires non à petites cellules (CBNPC) sur les images fonctionnelles de Tomographie par Émission de Positon (TEP) pour prendre en compte les caractéristiques biologiques de la cible. Jusqu’à ce jour, aucune technique de segmentation ne s’est révélée satisfaisante pour les images TEP en application clinique. Une solution pour ce problème est proposée dans cette étude. Méthodes : Les optimisations de notre méthode ont consisté principalement à faire l’ajustement des seuils directement à partir des corps des patients au lieu de le faire à partir du fantôme. Résultats : Pour les lésions de grands axes supérieurs à 20 mm, notre technique de segmentation a montré une bonne estimation des mesures histologiques (la moyenne de différence de diamètre entre données mesurées et déterminées avec notre technique = +1,5 ± 8,4 %) et une estimation acceptable des mesures TDM. Pour les lésions de grands axes inférieurs ou égaux à 20 mm, cette méthode a montré un écart avec les mesures dérivées des données histologiques ou bien des données TDM. Conclusion : Cette nouvelle méthode d’ajustement montre une bonne précision pour la délimitation des lésions de grands axes compris entre 2 et 4,5 cm. Néanmoins, elle n’évalue pas correctement les lésions les plus petites, cela peut être dû à l’effet du volume partiel / Tumor delineation is a critical aspect in radiotherapy planning treatment and is usually performed on the anatomical images of a computed tomography (CT) scan. Recently, for non-small cell lung cancer, it has been recommended to use functional Positron Emission Tomography (PET) images to take into account the target biological characteristics. However, today, there is no satisfactory segmentation technique for PET images in clinical applications. In the present study, a solution of this problem is proposed. Methods: The optimizations of tumor delineation consisted primarily on the thresholds adjustment directly from patients, rather than phantoms. The development and the validation of this adjustment were done by comparing segmented lesions on PET images with two different gold standards: measurements performed on CT images of the selected lesions and histological measurements of surgically removed tumors. Results: For lesions greater than 20 mm, our segmentation technique showed very good estimation of histological measurements (mean difference diameter between measured and calculated data equal to +1.5 ± 8.4 %) and an acceptable estimation of CT measurements. For lesions smaller or equal to 20 mm, the method showed a large gap with the measurements derived from histological or CT data. Conclusion: This novel segmentation technique shows very high accuracy for the lesions of large axes between 2 and 4.5 cm. Nevertheless, it does not correctly evaluate smaller lesions probably because of the partial volume effect

Le développement de radiotraceurs (18F) des récepteurs de la sérotonine 5-HT6 et 5-HT7 pour l'imagerie TEP (tomographie par émission de positons) permettrait d'étudier la fonction et l'implication de ces récepteurs dans des maladies neurodégénératives telles que la schizophrénie ou la maladie d'Alzheimer. A partir des structures et pharmacophores déjà décrits dans la littérature, nous nous sommes orientés vers des dérivés pyrrolidiniques pour les récepteurs 5-HT7 et quinolines pour les récepteurs 5-HT6. 7 radioligands des récepteurs 5-HT7 marqués au fluor 18 ont pu être étudiés par autoradiographie et imagerie μTEP sur le rat et ont montrés des fixations intéressantes, mais avec une sélectivité moyenne du récepteur. 16 ligands du récepteur 5-HT6 ont été synthétisés et 4 d'entre eux ont été radiomarqués afin d'identifier le 2FNQ1P comme radioligand sélectif vis-à-vis du récepteur 5-HT2A (principal récepteur en compétition). Les premières images TEP réalisées sur le chat ont montrées un marquage sélectif dans les zones cérébrales riches en 5-HT6. La poursuite des études biologiques menées en collaboration avec le CERMEP – Imagerie du vivant permettront d'approfondir les caractéristiques de ces nouveaux radioligands synthétisés / Development of fluorine 18 labeled radiotracer of 5-HT6 and 5-HT7 receptors for PET imaging (positron emission tomography) allows the study of those receptors in various neurodegenerative diseases such as schizophrenia and Alzheimer disease. Description of structures and pharmacophores in literature led to pyrrolidine derivatives for 5-HT7 receptors and quinolones for 5-HT6. After their synthesis, 7 radioligands of 5-HT7 receptors have been studied by autoradiography and μPET. These radioligands have shown interesting binding on rat, with more or less selectivity for the receptor. 14 ligands of 5-HT6 receptors have been synthesized and 4 have been radiolabeled to select 2FNQ1P as a selective radioligand toward 5-HT2A. First PET images on cat have shown a selective binding in 5- HT6 rich area in brain. Pursue of biological studies, in collaboration with CERMEP – Imagerie du vivant will give more information on those new radioligands

Les opioïdes peuvent être responsables, en cas d’intoxication, d’une dépression respiratoire mortelle. Deux opioïdes ont un profil de toxicité particulier. La buprénorphine, seule, a des effets respiratoires plafonnés alors qu’administrée avec des benzodiazépines elle peut être à l’origine d’une dépression respiratoire mortelle. Le tramadol, dans un contexte d’intoxication aigue, entraine dans 20% des cas des convulsions. Les mécanismes de ces toxicités sont inconnus.L’objectif de cette thèse était d’étudier de façon multimodale les mécanismes impliqués dans ces deux types de toxicité en incluant des données pharmacodynamiques et neuropharmacocinétiques in vivo. Pour la buprénorphine, nous avons montré que la dépression respiratoire observée avec le diazépam ne résultait pas d’une interaction neuropharmacocinétique/réceptologique centrale (imagerie TEP 11C- buprénorphine). En revanche, les données physiologiques respiratoires (pléthysmographie, gaz du sang, électromyographie) et leur réversion par les antagonistes des récepteurs opioïdes et de l’acide γ-aminobutyrique (GABA) étaient en faveur d’une interaction pharmacodynamique. Pour le tramadol, nous avons montré que les convulsions n’impliquaient pas les systèmes noradrénergiques, dopaminergiques, sérotoninergiques ou opioïdergiques. Le tramadol agissait comme un modulateur allostérique négatif du site de liaison des benzodiazépines des récepteurs GABA-A (imagerie TEP 11C-flumazénil). Par cette approche multimodale in vivo chez le rat, nous avons pu déterminer que les interactions entre les opioïdes et le système GABAergique jouent un rôle majeur dans les profils de toxicité spécifique de la buprénorphine et du tramadol. / Opioids overdose may be responsible for respiratory depression. Nevertheless, two molecules exhibit particular toxicity patterns. Buprenorphine induces ceiling respiratory effects even at high doses. However, several deaths have been reported, mainly when buprenorphine was co-administered with benzodiazepines. Tramadol is a µ-opioid receptor agonist that induces seizures in 20% of poisoning cases. The exact mechanisms involved in both toxicity remain poorly understood. The aim of our investigation was to study the mechanisms involved in these two types of toxicity using a multimodal approach including pharmacodynamic data and in vivo brain neuropharmacokinetics. Regarding buprenorphine, we have shown that respiratory depression with diazepam does not result from neuropharmacokinetic/receptologic interaction (11C-buprenorphine PET imaging) Conversely, the study of respiratory parameters (plethysmography, blood gas, electromyogram) and their antagonization by opioid and gamma-aminobutyric acid (GABA) receptors antagonists supported interactions mediated by the addition of the pharmacodynamic effects of each molecule. Regarding tramadol, we showed that seizures did not involve the noradrenergic, dopaminergic, serotoninergic or opioidergic systems. Conversely, they involve the GABA-ergic system; tramadol acts as negative allosteric modulator of the benzodiazepine site of the GABA-A receptor (11C-flumazenil PET imaging). Using a multimodal in vivo approach in the rat, we have been able to determine that the interactions between opioids and the GABAergic system play a major role in mechanisms of toxicity of buprenorphine and tramadol.