Les substances pharmaceutiques et les produits de soin utilisés pour la protection de la santé humaine sont retrouvés dans tous les compartiments du milieu aquatique. Certaines de ces substances présentent des caractéristiques physico-chimiques ou pharmacologiques suggérant une capacité à se bioaccumuler comme les filtres UV EHMC et OC aux log Kow supérieurs à 5 ou les benzodiazépines diazépam et tétrazépam aux log de Kow de 2,82 et 3,20. L'objectif de ce travail de thèse a été d'évaluer la contamination des moules par 3 filtres UV et de 2 benzodiazépines. Pour cela, une méthode analytique a été mise au point et validée pour le dosage de ces substances dans les moules. Le dosage de l'EHMC et de l'OC a montré qu'en milieu côtier la contamination des moules in situ provient majoritairement des activités récréatives en période estivale et que cette contamination est augmentée dans des zones semi-fermées. Des expérimentations de bioaccumulation sur ces deux substances ont montré que les moules ne bioaccumulent pas ces filtres UV ; elles reflètent les niveaux de contamination en temps réel. Les niveaux de benzodiazépines dans les moules ne sont pas détectables en milieu côtier. Des expérimentations en conditions contrôlées ont montré que les moules absorbent les benzodiazépines. Cependant, elles les éliminent et probablement les métabolisent. L'utilisation de moules pour l'étude de la contamination par des substances émergentes permet l'identification de zones ou de périodes à risque élevé. / Pharmaceutical and personal care products used for human health protection are detected in all aquatic ecosystems. Among them, some compounds have physico-chemical or pharmacological properties that suggest a bioaccumulation capability. It’s the case of the UV filters, EHMC and OC, with log Kow higher than 5 or pharmaceuticals like diazepam and tetrazepam, with log Kow higher than 2.82. The aim of these Phd works was to assess marine mussels contamination for UV filters and benzodiazepines. So, a new analytical method was developed and validated for the determination of these compounds in mussels. EHMC and OC analysis realized in mussels sampled in French coastal waters showed that mainly contamination came from recreational activities in summer season, and that semi-closed areas were more contaminated. Moreover, laboratory experiments showed that mussels had clearly not bioaccumulate these 2 UV filters. Contamination levels in mussels are controlled by water concentrations. Conversely, benzodiazepines were not detected in coastal mussels. However, laboratory experiments showed an accumulation of benzodiazepines in mussels, suggesting elimination and metabolization means. Mussels are nevertheless usefull bioindicators of marine contamination by emerging compounds, allowing to characterize higher risk areas or periods.

Les opioïdes peuvent être responsables, en cas d’intoxication, d’une dépression respiratoire mortelle. Deux opioïdes ont un profil de toxicité particulier. La buprénorphine, seule, a des effets respiratoires plafonnés alors qu’administrée avec des benzodiazépines elle peut être à l’origine d’une dépression respiratoire mortelle. Le tramadol, dans un contexte d’intoxication aigue, entraine dans 20% des cas des convulsions. Les mécanismes de ces toxicités sont inconnus.L’objectif de cette thèse était d’étudier de façon multimodale les mécanismes impliqués dans ces deux types de toxicité en incluant des données pharmacodynamiques et neuropharmacocinétiques in vivo. Pour la buprénorphine, nous avons montré que la dépression respiratoire observée avec le diazépam ne résultait pas d’une interaction neuropharmacocinétique/réceptologique centrale (imagerie TEP 11C- buprénorphine). En revanche, les données physiologiques respiratoires (pléthysmographie, gaz du sang, électromyographie) et leur réversion par les antagonistes des récepteurs opioïdes et de l’acide γ-aminobutyrique (GABA) étaient en faveur d’une interaction pharmacodynamique. Pour le tramadol, nous avons montré que les convulsions n’impliquaient pas les systèmes noradrénergiques, dopaminergiques, sérotoninergiques ou opioïdergiques. Le tramadol agissait comme un modulateur allostérique négatif du site de liaison des benzodiazépines des récepteurs GABA-A (imagerie TEP 11C-flumazénil). Par cette approche multimodale in vivo chez le rat, nous avons pu déterminer que les interactions entre les opioïdes et le système GABAergique jouent un rôle majeur dans les profils de toxicité spécifique de la buprénorphine et du tramadol. / Opioids overdose may be responsible for respiratory depression. Nevertheless, two molecules exhibit particular toxicity patterns. Buprenorphine induces ceiling respiratory effects even at high doses. However, several deaths have been reported, mainly when buprenorphine was co-administered with benzodiazepines. Tramadol is a µ-opioid receptor agonist that induces seizures in 20% of poisoning cases. The exact mechanisms involved in both toxicity remain poorly understood. The aim of our investigation was to study the mechanisms involved in these two types of toxicity using a multimodal approach including pharmacodynamic data and in vivo brain neuropharmacokinetics. Regarding buprenorphine, we have shown that respiratory depression with diazepam does not result from neuropharmacokinetic/receptologic interaction (11C-buprenorphine PET imaging) Conversely, the study of respiratory parameters (plethysmography, blood gas, electromyogram) and their antagonization by opioid and gamma-aminobutyric acid (GABA) receptors antagonists supported interactions mediated by the addition of the pharmacodynamic effects of each molecule. Regarding tramadol, we showed that seizures did not involve the noradrenergic, dopaminergic, serotoninergic or opioidergic systems. Conversely, they involve the GABA-ergic system; tramadol acts as negative allosteric modulator of the benzodiazepine site of the GABA-A receptor (11C-flumazenil PET imaging). Using a multimodal in vivo approach in the rat, we have been able to determine that the interactions between opioids and the GABAergic system play a major role in mechanisms of toxicity of buprenorphine and tramadol.