Conception et synthèse de nouveaux Bambusurils pour des applications en biologie et en imagerie moléculaire. Les bambusurils, R₈BU[4] et R₁₂BU[6], sont des molécules cages synthétiques, constituées respectivement de 4 et 6 unités glycolurils. Ils diffèrent des cucurbiturils par la présence de glycolurils difonctionnalisés qui leur confèrent une topologie de type alternée et des propriétés supramoléculaires intéressantes. Les R₁₂BU[6] ont la capacité d’encapsuler un anion à l'intérieur de leur cavité avec une très grande affinité grâce à 12 liaisons hydrogènes. Au laboratoire, des bambusurils disposant de groupements allyles nommés Allyl₈BU[4] et Allyl₁₂BU[6] ont été synthétisés. Ils ont ensuite été fonctionnalisés par réactions de métathèse croisée et de thiol-ène click pour introduire facilement 8 à 12 thiols d'intérêts possédant des groupements esters, acides ou glycosides. Pour élargir la famille des bambusurils, de nouveaux bambusurils possédant des fonctions propargyliques ont été préparés. Ainsi, les Propargyl₈BU[4] et Propargyl₁₂BU[6] ont été obtenus avec de bons rendements. Ces bambusurils ont ensuite été post-fonctionnalisés avec différents azotures (esters, benzyl, glycosides, peptides) par réaction de chimie click pour conduire à de nouvelles plateformes multivalentes de valence 8 pour le BU[4] et 12 pour le BU[6]. Des glycoBUs fonctionnalisés par des dérivés du D-mannose ont été synthétisés pour la première fois, et leur activité antibactérienne a été évaluée. De plus, des iminosucres de la famille de la déoxynojirimycine azidoalkylée, ont également été greffés sur les PropargylBUs, pour conduire à de nouveaux inhibiteurs de glycosidases. Le squelette des bambusurils et la multivalence conduisent à des gains d'affinité importants par rapport aux analogues glycosides monovalents.L'affinité des R₁₂BU[6], hydrosolubles, a été évaluée pour les ions iodures par titration calorimétrique isotherme. Les résultats obtenus confirment la grande affinité des BU[6] pour cet anion dans l'eau (Ka ≃ 10⁵ M⁻¹).Une dernière application des bambusurils comme sonde d'imagerie a également été étudiée. Un nouveau bambusuril différemment substitué a été conçu et synthétisé pour permettre l'introduction d'une sonde bimodale TEP/Optique en dernière étape de synthèse. Cette sonde permettra la combinaison d'un double diagnostic médical par imagerie TEP et optique. Une preuve de concept a été réalisée avec l'introduction d'un groupement radiomarqué au ¹⁸F. / Design and synthesis of new Bambusurils for biological applications and molecular imagingBambus[n]urils, R₈BU[4] and R₁₂BU[6], are synthetic cyclic macromolecules that belong to the cucurbit[n]urils families. They are composed of n-substituted glycoluril units connected via n-methylene bridges. The R₁₂BU[6], are able to bind anion inside their cavity with a good association constant through hydrogen bonds.In our laboratory, bambusurils bearing allyl functions, named Allyl₈BU[4] and Allyl₁₂BU[6], were efficiently prepared. These bambusurils were functionalized by ring-closing metathesis or thiol-ene click coupling to introduce 1 to 12 functions like ester, acids and glycosides.To develop the family of bambusurils, new bambusurils with propargyl functions were synthesized. The synthesis of the Propargyl₈BU[4] and Propargyl₁₂BU[6] were optimized. Theses BUs were functionalized by click chemistry with different azides like ester, benzyl and glycoside to dispose of new multivalent systems with a valency of 8 for the BU[4] and 12 for the BU[6]. For the first time, glycoBambusurils functionalized with D-mannose derivatives were prepared, and their antibacterial activities were assayed. Moreover, iminosugar from the family of the azido alkylated déoxynojirimycine, were grafted on the PropargylBUs to afford new inhibitors of glycosidases. These results show the importance of bambusuril scaffold and of the multivalence effect improve the affinity of the glycoBUs for the target.The association constants of R₁₂BU[6] functionalized, soluble in aqueous media for iodide were determined by isothermal titration calorimetry. The results show a good affinity of R12BU[6] for iodide (Ka ≃ 10⁵ M⁻¹).We studied as well an application of bambusuril for molecular imaging. A new bambusuril with biological ligands was designed and synthesized to introduce a bimodal probe PET/Optical in the last step. This probe will allow the combination of clinical diagnostic with PET and optical imaging. A proof of concept was realized with a function ¹⁸F labelled.

RESUME: Le travail de recherche rapporté dans cette thèse concerne lamélioration de traceurs marqués au fluor-18 utilisés en routine clinique : la 2-[18F]fluoro-L-tyrosine et le 2-désoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose. Les résultats relatifs à lacide aminé, de valeur confirmative pour les connaissances publiées antérieurement dans la littérature, consistent en une validation chez le rat qui entérine le potentiel de ce traceur pour létude de la vitesse de synthèse des protéines cérébrales in vivo. Les perspectives futures pour ce traceur sont dès lors lextension de son utilité dans le domaine de loncologie et son utilisation pour létude de phénomènes physiologiques neurologiques. Durant ce travail, des techniques décrites dans la littérature, mais non pratiquées au CRC ont fait lobjet dune implémentation et sont maintenant accessibles (modèle du rat vigile, méthodes de synthèse de polymères à empreinte moléculaire). La partie principale du travail concerne la récupération du [18F]fluorure et son utilisation pour le marquage nucléophile sans étape dévaporation. La synthèse du 2-désoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose a servi de réaction témoin pour tester lapplicabilité des méthodes développées dans ce cadre. Deux stratégies différentes, lune utilisant des supports ioniques et des solvants protiques, lautre utilisant des supports non ioniques et des solvants non protiques, ont permis datteindre les buts fixés avec des rendements dincorporation du [18F]fluorure de même ordre de grandeur que ceux obtenus en radiochimie usuelle du fluor-18. La méthode utilisant les supports non ioniques a par ailleurs démontré sa grande généralité vis-à-vis de précurseurs divers, aliphatiques et aromatiques, dans des conditions de marquage diverses, notamment à température modérée. Les perspectives de ces méthodes nouvelles pour la fabrication des traceurs TEP tirent parti de la possibilité de les implanter dans un automate miniaturisé (milli- ou micro-réacteur), à visée synthétique ou analytique. Lefficacité et la simplicité des méthodes de récupération sans évaporation mises au point dans ce travail les destinent à être utilisées aussi bien en développement des traceurs quen synthèse de routine. Elles sont applicables aussi bien à léchelle des automates courants quà celle des futures applications microfluidiques. Par ailleurs, nous sommes persuadés de lintérêt des polymères à empreinte moléculaire dans le créneau des méthodes analytiques. Egalement applicables à des systèmes miniaturisés, ils devraient aider à la réalisation danalyses automatisées des produits finis et à une libération accélérée. Le gain de temps et les moindres pertes de principe actif conduiront alors à une meilleure disponibilité des traceurs TEP et à leur participation accrue aux objectifs de la médecine personnalisée. Nous pensons dès lors avoir ouvert quelques pistes de recherche prometteuses pour la mise en application de ses nouvelles technologies au domaine de la tomographie à émission de positon. / SUMMARY: The results reported in this work concern the improvement of 18-fluorine labelled radiopharmaceuticals used in routine clinical applications: 2-[18F]fluoro-L-tyrosine and 2-deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose. The study of the metabolism of non carrier added 2-[18F]fluoro-L-tyrosine in rats confirms that this tracer is rapidly and extensively incorporated into cerebral proteins and is therefore well suited to the assessment of Protein Synthesis Rate (PSR) in vivo by PET. A correction for the appearance of metabolites is advised for quantitative interpretation of the data. An improvement in the radiosynthesis is necessary to make 2-[18F]fluoro-L-tyrosine widely available for its application in oncology and to envisage the extended use of this tracer for the study of the protein synthesis in other physiological or pathological processes. The second chapter deals with use of molecular imprints in the PET radiochemistry. The molecularly imprinted polymers were synthetized, characterized and tested for the production of specific PET tracers and the plasma analysis of the parent metabolites. The third part of the work consisted in a development of new methods for the [18F]fluoride recovery in order to permit the labelling of different precursors through nucleophilic substitution without the evaporation step classically performed in 18-fluorine radiochemistry. The synthesis of 2-deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose has been used as a tool for the evaluation of the developed methods. Two strategies were considered to concentrate and recover the [18F]fluoride. The first one used ionic solid supports and protic solvents. The second one relied on the use of non ionic solid supports and non protic solvents. Both strategies led us to reach [18F]fluoride incorporation yields as high as in classical radiosyntheses with evaporation. Ionic liquids and tertiary alcohols were also evaluated in order to improve the tolerance of the [18F]fluoride nucleophilic substitution to water. The molecularly imprinted polymers and the new methods for the recovery of [18F]fluoride will now be tested for the implementation of PET tracers radiosynthesis and quality control into microchip devices.