Ein der Biologie zugrunde liegender Prozess ist die Fortpflanzung. Einzeller wachsen dazu heran und teilen sich. Grundlage hierfür sind ausreichend Nahrung und Ressourcen, um die eigene Masse und alle Zellbestandteile, insbesondere die DNS, zu verdoppeln. Fehler bei der Wachstumsregulation oder der DNS-Verdopplung können schwerwiegende Folgen haben und stehen beim Menschen im Zusammenhang z.B. mit Krebs. In dieser Arbeit werden mathematische Modelle für die Mechanismen zur Wachstumsregulierung und DNS-Verdopplung in der Bäckerhefe, Saccharomyces cerevisiae, vorgestellt. Modellierung kann entscheident zum Verstehen von komplexen, dynamischen Systemen beitragen. Wir haben ein Modell für Einzellerwachstum entwickelt und leiten das Wachstumsverhalten von Zellkulturen von diesem Modell, mittels einer hierfür programmierten Software, ab. Außerdem haben wir ein Model für die Verdopplung der DNS entwickelt, um Auswirkungen verschiedener Aktivierungsmuster auf die Replikation zu testen. Zusätzlich wurde die Verlängerung entstehender DNS Stränge, Elongation, mit einem detaillierten, stochastischen Modell untersucht. Wir haben unsere Ergebnisse zur DNS-Verdopplung mit einer abschließenden Untersuchung ergänzt, die funktionelle Beziehungen von Genen aufzeigt, welche sich in der Nähe von Aktivierungsstellen der Verdopplung befinden. Folgende Einsichten in die komplexe Koordination von Wachstum und Teilung wurden gewonnen: (i) Wachstumskontrolle ist eine inhärente Eigenschaft von Hefezellpopulationen, welche weder Signale noch Messmechanismen benötigt, (ii) DNS Verdopplung ist robuster in kleinen Chromosomen mit hoher Dichte an Aktivierungsstellen, (iii) Elongation ist weitgehend uniform, weicht aber an genau definierten Stellen signifikant ab und (iv) katabole Gene häufen sich nahe der frühen Aktivierungsstellen und anabole Gene nahe der späten. Unsere Ergebnisse tragen zum Verständniss von zellulären Mechanismen zur Wachstumskontrolle und DNS-Verdopplung bei. / One of the most fundamental processes in biology is reproduction. To achieve this, single cellular organisms grow, proliferate and divide. The prerequisite for this is acquiring sufficient resources to double size and cellular components, most importantly the DNA. Defects in either sufficient gain in size or chromosomal doubling can be severe for the organism and have been related to diseases in humans, such as cancer. Therefore, the cell has developed sophisticated regulatory mechanisms to control the orderly fashion of growth and duplication. We have developed mathematical models to study systemic properties of size control and DNA replication in the premier eukaryotic model organism Saccharomyces cerevisiae. Modeling can help understanding the complex nature of dynamic systems. We provide a single cell model to explore size control. We deduced population behavior from the single cell model through multi-cell simulations using a tailor-made software. Also, we implemented an algorithm that simulates the DNA replication process to test the impact of different replication activation patterns. Additionally, elongation dynamics were assessed with a fine-grained stochastic model for the replication machinery motion. We complemented our analysis of DNA replication by studying the functional association of genes and replication origins. Our systems-level analysis reveals novel insights into the coordination of growth and division, namely that (i) size regulation is an intrinsic property of yeast cell populations and not due to signaling or size sensing, (ii) DNA replication is more robust in small chromosomes with high origin density, (iii) the elongation process is strongly biased at distinct locations in the genome and (iv) catabolic genes are over-represented near early origins and anabolic genes near late origins. Our results contribute to explaining mechanisms of size control and DNA replication.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:HUMBOLT/oai:edoc.hu-berlin.de:18452/17100 |
| Date | 19 January 2012 |
| Creators | Spiesser, Thomas Wolfgang |
| Contributors | Klipp, Edda, Falcke, Martin, Möglich, Andreas |
| Publisher | Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I |
| Source Sets | Humboldt University of Berlin |
| Language | English |
| Detected Language | German |
| Type | doctoralThesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Rights | Namensnennung - Keine Bearbeitung, http://creativecommons.org/licenses/by-nd/3.0/de/ |
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