Résumé : La schizophrénie est une maladie mentale chronique caractérisée par trois types
différents de symptômes cliniques : positifs (hallucinations), négatifs (manque de
motivation) et cognitifs (dysfonction exécutive). Parmi de nombreuses perturbations
neurochimiques, un débalancement entre la production des espèces réactives de
l’oxygène et l’activité des enzymes antioxydantes, suggère l’existence de dysfonctions
mitochondriales. Notre laboratoire a récemment développé un modèle juvénile à double
atteinte de schizophrénie, chez la souris, combinant deux facteurs de risques
environnementaux (inflammation immunitaire gestationnelle par l’injection de polyIC,
suivie à l’âge juvénile d’un stress de contention du jour postnatal 33 à 35) afin de mieux
comprendre la phase précoce de la maladie. Nous avons présenté précédemment, des
anomalies comportementales et neurochimiques, incluant un stress oxydatif (mesuré par
une augmentation de la carbonylation des protéines), nous permettant de valider le
modèle. De plus, un antioxydant, l’acide lipoïque (AL) renverse ces déficits, appuyant
les anomalies observées. Ici, nous avons évalué la fonction mitochondriale dans ce
modèle juvénile à double atteinte de schizophrénie chez la souris. L’activité
mitochondriale a été déterminée dans deux régions d’intérêt (cortex préfrontal (PFC) et
striatum) associées à la schizophrénie. Nos mesures ont été faites en stade 3, avec des
substrats pour le complexe I (glutamate-malate + ADP) et complexe II (succinate +
ADP) induisant la respiration mitochondriale. Nous avons observé une augmentation de
l’activité respiratoire induite par le complexe I dans le PFC et le striatum dans les deux
sexes mais une augmentation de l’activité induite par le complexe II seulement chez les
mâles. Le traitement à l’AL prévient seulement l’augmentation de la respiration induite
par le complexe II chez les mâles mais n’a pas d’effet sur l’activité induite par le
complexe I. Les niveaux d’expression protéique des différents complexes de la chaine
respiratoire, des groupements carbonyl ainsi que des protéines de fission/fusion ne sont
pas modifiés. En conclusion, notre modèle juvénile à double atteinte de schizophrénie
montre une augmentation de l’activité respiratoire induite par le complexe II chez les
mâles, sans changement de l’expression protéique. D’autres expériences sont requises
pour comprendre l’origine de ces modifications. / Abstract : Schizophrenia is a chronic mental illness characterized by different clinical symptoms
with three core features: positive (eg hallucinations), negative (eg lack of motivation)
and cognitive (eg executive dysfunction). Among a large array of neurochemical
disturbances, imbalance between production of reactive oxygen species and activity of
antioxidant enzymes, convincingly points toward mitochondrial dysfunction. Our
laboratory has recently developed a juvenile murine two-hit model (THM) of
schizophrenia based on the combination of two environmental risk factors (gestational
inflammation induced by poly IC, followed by juvenile restraint stress at postnatal days
33-35) to gain a better understanding of the early disease onset. We previously reported
relevant behavioral and neurochemical disturbances, including oxidative stress (as
assessed by an increase in protein carbonylation), thus providing preliminary validation
of this THM of schizophrenia. Moreover, the antioxidant lipoic acid (LA) reversed
these deficits, thereby pointing to a key role of oxidative stress. Here, we investigated
mitochondrial function in this juvenile murine THM of schizophrenia. The
mitochondrial activity was determined using the Mitoxpress commercial kit within two
relevant regions (prefrontal cortex (PFC) and striatum) associated with schizophrenia.
Our measures were performed in state 3, with substrates for complex I (glutamatemalate
+ ADP) and complex II (succinate + ADP) inducing mitochondrial respiratory
activity. We observed an increase in complex I induced respiratory activity in the PFC
and striatum in both sexes but an increase in complex II activity only in males. LA
treatment prevented this increase only in complex II induced respiration in males but
had no effect on complex I induced activity. Expression levels of the different
respiratory chain complexes were not modified under our conditions, as well as
fission/fusion protein and carbonyl group levels. In conclusion, our juvenile two-hit
model of schizophrenia shows an increase in mitochondrial activity reversed by lipoic
acid treatment, specifically in complex II induced respiratory activity in males, without
any change in respiratory chain protein expression. Further investigations are required
to determine the causes and consequences of these modifications.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usherbrooke.ca/oai:savoirs.usherbrooke.ca:11143/8828 |
| Date | January 2016 |
| Creators | Monpays, Cécile |
| Contributors | Grignon, Sylvain, Sarret, Philippe |
| Publisher | Université de Sherbrooke |
| Source Sets | Université de Sherbrooke |
| Language | French, English |
| Detected Language | French |
| Type | Mémoire |
| Rights | © Cécile Monpays |
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