Le syndrome de Bloom (BS) est une maladie génétique rare caractérisée par une forte augmentation du taux d'échanges entre chromatides soeurs, des anomalies de ségrégation des chromosomes et une prédisposition au développement de tous types de cancers. Ce syndrome est la conséquence de mutations dans les deux copies du gène BLM, codant pour une 3'-5' ADN hélicase de type RecQ. La ou les fonctions de la protéine BLM sont encore mal définies mais les données de la littérature convergent vers un rôle de BLM dans des mécanismes de surveillance et/ou maintien de l'intégrité du génome. La protéine BLM serait impliquée dans le redémarrage de fourches de réplication bloquées pendant la phase S et serait nécessaire à la résolution de ponts anaphasiques en mitose, notamment de ponts particuliers appelées " UltraFine anaphase Bridges " (UFBs). Ces UFBs, qui relient les chromatides soeurs entre elles, ne sont pas détectables par les colorants classiques et leur présence ne peut-être révélée que par la détection des protéines PICH (Plk1-Interacting Checkpoint Helicase) ou BLM. A l'état basal, ces UFBs sont essentiellement d'origine centromérique (cUFBs).Tout l'enjeu de mon projet était de déterminer si BLM était également impliquée dans la prévention de la formation de ces cUFBs et donc si BLM jouait un rôle avant l'anaphase. Nous avons montré que BLM est recrutée aux centromères de la phase G2 jusqu'en mitose. BLM, en coopération avec la protéine PICH, est nécessaire (1) à l'organisation structurale de l'ADN centromérique, (2) à la disjonction complète des centromères, indépendamment de la voie des cohésines, suggérant une implication de ces protéines dans le processus de décaténation des centromères et (3) au recrutement de la topoisomérase IIa (Topo IIa) active aux centromères.Nos résultats révèlent ainsi une nouvelle localisation et une nouvelle fonction de la protéine BLM aux centromères et montrent pour la première fois l'implication des protéines BLM et PICH dans la décaténation centromérique avant l'anaphase. Nous proposons que BLM et PICH, par leurs activités respectives hélicase et de remodelage de la chromatine, modifient la structure des centromères pendant la pré-métaphase, rendant ainsi certaines caténations accessibles à la Topo IIa avant l'anaphase. La défaillance de ce mécanisme entraînerait la persistance de caténations centromériques non résolues avant l'anaphase. Ainsi, dans les cellules BS, la fréquence élevée de cUFBs aurait deux origines différentes : une partie correspondrait à des cUFBs formés du fait d'une décaténation défaillante des centromères avant l'anaphase, et l'autre partie correspondrait à des cUFBs " physiologiques " non résolus en anaphase. Afin de distinguer l'origine des cUFBs, nous avons appelé ceux issus de caténations non résolues avant l'anaphase les UFBs centromériques surnuméraires (SC-UFBs pour Supernumerary Centromeric UFBs).
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00769941 |
| Date | 16 December 2011 |
| Creators | Rouzeau, Sébastien |
| Publisher | Université Paris Sud - Paris XI |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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