Des avancées thérapeutiques majeures résultantes de plusieurs décennies de recherche intensives ont significativement modifié la physionomie de l'infection au virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). Dans plusieurs pays, mais pas tous, les personnes infectées peuvent désormais bénéficier de la trithérapie antirétrovirale pour contrôler la charge virale systémique. Néanmoins, pour plus de la moitié des cas d'infection, des particules virales sont présentes très tôt dans le système nerveux suivant la neuroinvasion du virus et occasionnent différentes dysfonctions neurocognitives. Fait important, la prévalence de ces troubles neurologiques persiste même en présence d'un traitement suppressif et efficace. Le système nerveux agit donc comme sanctuaire où le virus peut infecter des microglies et astrocytes pour ainsi causer une réaction neuroinflammatoire délétère pour la physiologie neuronale. De nombreuses recherches ont d'ailleurs démontré que les dommages au cerveau corrèlent davantage avec cette réaction qu'avec la charge virale. Dans un premier temps, cette thèse présente un article de revue faisant état d'une problématique majeure intimement reliée à l'infection par le VIH-1 dans le cerveau. Nous décrivons le débalancement abrute dressé par un profil sécrétoire prépondérant en composés neurotoxiques accompagné par un déclin important dans la production de différents composés neurotrophiques. Plus précisément, nous discutons plus en détail les divers rôles de premiers plans entrepris par ces composés neurotrophiques dans ce contexte de neuropathogenèse. De façon additionnelle, nous adressons les mécanismes biologiques variés par lesquels le virus, directement ou indirectement, interfère avec leurs productions et leurs rôles fondamentaux dans le cerveau de sujets infectés. Enfin, nous discutons des retombées pathophysiologiques de telles perturbations. Par la suite, nous présentons un premier article de recherche complété se concentrant justement sur la relation entre le VIH-1 et l'un de ces facteurs neurotrophiques, nommément la chimiokine fractalkine. Nous y présentons une relation de causalité entre l'infection d'astrocytes et la réduction de cette chimiokine autant au niveau transcriptomique que protéomique. Par des comparaisons directes avec d'autres cytokines exprimées par les astrocytes, nous mettons en évidence un dérèglement transcriptionnel spécifique de celle-ci. Ainsi, nous évoquons un mécanisme biologique particulier faisant intervenir des défauts dans le recrutement du facteur de transcription NF-κB au promoteur du gène codant pour la fractalkine. Ensuite, nous caractérisons les facteurs solubles produits de cellules infectées/activées connus pour jouer un rôle dans la sécrétion de la fractalkine par les astrocytes. La dernière partie de cet article confirme le potentiel neuroprotecteur de cette chimiokine contre l'apoptose neuronale lors d'une exposition à du milieu conditionné de cellules infectées. Nous terminons en proposant qu'un dérèglement dans la signalisation de la fractalkine dans le cerveau accentue le débalancement décrit en détail dans l'article précédent et puisse avoir des conséquences notables pour la survie neuronale. Pour finir, dans le cadre d'un deuxième projet de recherche, un autre chapitre de cette thèse est alloué à des données préliminaires mettant en lumière le potentiel anti-inflammatoire de la fractalkine. Les données présentées illustrent l'expression du récepteur correspondant sur des microglies, autant infectées que non-infectées, avec entre autres une réponse fonctionnelle à la fractalkine recombinante se traduisant par une modulation du profil inflammatoire. Par conséquent, cette étude aborde un autre rôle intrinsèque de ce facteur qui serait bénéfique dans l'optique de mieux contrôler l'activité microgliale parfois neurotoxique. D'autres investigations présentement en cours et prévues prochainement permettront idéalement d'approfondir cet aspect intéressant. Globalement, ces travaux de recherche de doctorat permettent une mise en perspective de la relation entre le VIH-1, la production de la fractalkine par les astrocytes et ses propriétés bénéfiques dans le cerveau sous des conditions neuroinflammatoires. Les données présentées ici permettent de laisser entrevoir une possible percée thérapeutique dans le but de mieux contrôler les symptômes d'ordre neurocognitifs associés à l'infection au VIH-1 qui, rappelons-le, demeurent prévalents.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/70266 |
| Date | 02 February 2024 |
| Creators | Sénécal, Vincent |
| Contributors | Tremblay, Michel J. |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | thèse de doctorat, COAR1_1::Texte::Thèse::Thèse de doctorat |
| Format | 1 ressource en ligne (xxi, 301 pages), application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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