IL-10 und TGF-beta sind immunsupprimierende Zytokine, die in verschiedenen Tumoren, u.a. im Melanom, entdeckt wurden und als Hauptursache für das Versagen der Anti-Tumorimmunantwort angesehen werden. Allerdings wurden divergente Daten auch berichtet. Um diese Diskrepanz zu erklären, wurde die Expression dieser Zytokine mittels quantitativer RT-PCR im Melanom und in Haut gesunder Individuen verglichen. Weiterhin wurde die Induktion beider Zytokine in Kokulturexperimenten mit Dendritische Zellen und T-Zellen zusammen mit Tumorzellen sowie ihr Einfluß auf das Immunsystem untersucht. Beide Zytokine sowie deren Rezeptoren wurden im Melanom exprimiert, aber im Vergleich mit gesunder Haut auf signifikant geringerem Level. Dementsprechend waren die Expressionen von IL-10-induzierbare-SOCS-3 und auch TGF-beta-induzierbare-SMAD-7 im Tumor gering und in der gesunden Haut hoch. T-Zellen, die mit einer großen Zahl an Tumorzellen kokultiviert wurden, entwickelten einen anergischen Zustand, aber ohne mit dem IL-10 oder TGF-beta Level zu korrelieren. Dendritische Zellen, die zusammen mit Tumorzellen kokultiviert wurden, wiesen eine gemischte Population an vollständig und unvollständig differenzierten iDCs auf, produzierten hohe Level IL-10 und konnten die CD4 T Zellproliferation weniger effizient induzieren. Trotzdem konnten sie zur Reifung induziert werden, wobei die Blockierung von IL-10 nicht die Fähigkeit der resultierenden, reifen DCs veränderte, CD4 T-Zellproliferation zu induzieren. DCs, deren Reifung in der Gegenwart von Tumorzellen induziert wurde, produzierten erhöhte Level an IL-10, dagegen gleiche oder verminderte Level an TGF-beta und waren effizienter in der Induktion der CD4 T-Zellproliferation. Die fehlende Korrelation von IL-10 und TGF-beta mit den Immundefiziten in situ und in vitro legt den Schluß nahe, ihre Rolle bei Krebs neu zu überdenken. / IL-10 and TGF-beta are immunosuppressive cytokines expressed in tumors including melanoma and, therefore, deemed major cause for failing anti-tumor immune responses. To re-evaluate their role, their expression was compared by quantitative RT-PCR in melanoma and skin of healthy individuals, their induction in dendritic cells and T cells co-cultured with tumor cells, and their effects on the immune cells were tested. Both cytokines as well as their receptors were expressed in melanoma at significantly lower levels than in healthy skin. Consequently, the expressions of IL-10-responsive SOCS-3 and TGF-beta-responsive Smad-7 were low in tumors but high in healthy skin. T cells co-cultured with tumor cells developed an anergic state but without increased IL-10 or TGF-beta expression. In vitro tumor-associated iDCs produced high IL-10 levels and were less efficient in inducing T cell proliferation. Nonetheless, they could be induced to mature, and blocking IL-10 did not alter the capacity of the resulting mDCs to induce T cell proliferation. mDCs co-cultured with tumor cells produced increased IL-10 but similar or decreased TGF-beta level and were more efficient in inducing T cell proliferation. The lack of correlation of IL-10 and TGF-beta with immune deficits in situ and in vitro suggests a necessity of re-evaluating their roles in cancer.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:HUMBOLT/oai:edoc.hu-berlin.de:18452/17759 |
| Date | 19 January 2015 |
| Creators | Wiguna, Arlina Permatasari |
| Contributors | Uckert, Wolfgang, Walden, Peter, Bereswill, Stefan |
| Publisher | Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I |
| Source Sets | Humboldt University of Berlin |
| Language | English |
| Detected Language | German |
| Type | doctoralThesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Rights | Namensnennung - Keine kommerzielle Nutzung, http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/de/ |
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